Účinnost paliativní nízkodávkové radiační terapie pro recidivující pokročilý folikulární lymfom (WUCC-NHL02)

Úvod: Folikulární lymfom (FL) často postihuje lymfatické uzliny a kostní dřeň a je široce považován za systémové onemocnění a onemocnění v pokročilém stadiu, když je diagnostikováno u více než dvou třetin pacientů při prvním výskytu. Folikulární lymfom 1. nebo 2. stupně s indolentními histologickými charakteristikami se v současnosti u většiny pacientů nepovažuje za vyléčitelný, ačkoli je velmi citlivý na chemoterapii i radioterapii. Politika léčená pro pacienty ve stádiu III a IV FL, kterou doporučuje NCCN, je navržena režimy, klinickou studií nebo lokální RT (paliace) na základě předchozích výsledků, že podobné účinnosti bylo dosaženo po léčbě chlorambucilovou monoterapií, polychemoterapií, imunochemoterapie, RT nebo CMT (RT a chemoterapie). Pacienti v pokročilém stadiu onemocnění mívají časté recidivy a interval mezi následnými recidivami má tendenci se časem zkracovat. Obvykle však mají relativně dlouhou očekávanou délku života, přičemž medián přežití se pohybuje od 6 do 10 let. Pokuste se změnit přirozenou historii FL a mít dlouhodobé PFS jsou cíle léčby pokročilého stadia FL.

Vzhledem k tomu, že léčebná strategie, pozor a čekej, byla v 80. letech 20. století řízena ve Standfordu, několik prospektivních randomizovaných studií neprokázalo výhodu přežití s ​​okamžitou léčbou oproti přístupu „sleduj a čekej“ u pacientů v pokročilém stadiu, s nízkou nádorovou zátěží FL. Ačkoli je pro pacienty s FL stadiu III a IV k dispozici mnoho možností systémové terapie, neexistuje shoda ohledně toho, která léčba první volby by měla být těmto pacientům poskytnuta. I v éře rituximabu se pacientům stále doporučuje „sledovat a čekat“ jako přístup. GELA poskytla indikace léčby, kdy by měla být léčba pacienta zahájena.

Role tradiční RT s chemoterapií nebo bez ní v pokročilém stadiu FL není definitivní. FL je považován za jeden z nejvíce radiosenzitivních nádorů. Významná část pacientů však recidivovala se systémovým onemocněním mimo radiační pole a u pokročilých pacientů nebyl pozorován žádný rozdíl v OS mezi samotnou RT a CMT. Komplikace související s tradiční RT, včetně kardiovaskulárních onemocnění a poruch tvorby krevních buněk, bylo potřeba zdůraznit u těch indolentních pokročilých pacientů, kteří potřebují častou paliativní léčbu a mohou dlouhodobě přežívat s NHL. Pro snížení pozdních komplikací po velkopolní RT se běžně řešilo snížení ozařovacího pole a menší terapeutické dávky záření.

Mnoho studií, které pacienti s pokročilou nebo recidivující FL zvládali pomocí velmi nízké dávky (4Gy) RT v omezeném poli, prokázalo, že lze dosáhnout vysoké míry odpovědi a trvalé remise. Četnost odpovědí (buď úplná nebo částečná odpověď) uváděná v předchozí studii, že nízkodávková RT (LD-IFRT) je podávána ve 2 denních frakcích (2×2 Gy), je 81 % až 92 %. Medián doby do první recidivy byl 14 až 15 měsíců. Medián celkového přežití u pacientů s pozitivní odpovědí byl 41 měsíců. Medián doby do progrese v terénu byl 21 měsíců a medián doby do progrese mimo pole byl 8 měsíců. Převládajícím způsobem smrti nádorových buněk po nízké dávce RT může být apoptóza.

K posouzení další role LD-IFRT byly navrženy dvě studie fáze III. Výsledky však neprokázaly míru trvalé odpovědi (RR) s LD-IFRT ve srovnání s jinými přístupy. Meziskupinová studie HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) který srovnává LD-IFRT s chemoterapií chlorambucilem u dříve neléčených pacientů s FL, hodnotí se hlavní cílové body včetně přežití bez progrese a kvality života. Studie však byla uzavřena v roce 2005 po zahrnutí 21 případů z důvodu klinického přijetí rituximabu. Věk většiny vhodných pacientů byl starší 65 let. Další studie, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), zahájená nedávno ve Spojeném království, randomizuje pacienty s FL, kteří potřebují RT na 24 Gy ve 12 frakcích oproti 4 Gy ve 2 frakcích jako definitivní nebo paliativní léčbu FL. Ve skupině 4Gy byla zjištěna signifikantně nižší míra celkové odpovědi (81 % vs. 74 %) a 2letá míra lokální progrese (94 % vs. 80 %). Více než polovina pacientů v klinické studii byla ve stadiu I a ve stadiu II. Histologie navíc zahrnovala mnoho dalších patologických podtypů indolentního lymfomu kromě folikulárního 1. nebo 2. stupně.

Role prognostických faktorů pro účinnost léčby není konsensus. Bylo prokázáno, že histologie významně ovlivňuje míru odezvy. Ve srovnání s jinými podtypy indolentního lymfomu byla u folikulárního lymfomu prozkoumána vyšší míra odezvy nízkodávkované radioterapie (LD-IFRT) jako paliativní léčby indolentního lymfomu.

Věk v době diagnózy a předchozí systémová léčba se více odhadují. V retrospektivním přehledu Girinsky et al. 48 pacientů s indolentním lymfomem léčených LD-IF-RT, faktory, které byly významně spojeny s nedostatečnou odpovědí, včetně objemného tumoru (>5 cm), vyššího počtu předchozích chemoterapeutických režimů a věku >65 let. Haas a kol. uvedli své zkušenosti se 109 pacienty s recidivujícím indolentním B-buněčným NHL léčeným LD-IF-RT. Pacienti s pouze jedním nebo dvěma lymfomovými ložisky a velikostí onemocnění < 5 cm měli významně vyšší pravděpodobnost dosažení CR.

Léčba pokročilých pacientů s FL s relapsem onemocnění po počáteční léčbě může být ovlivněna významnou toxicitou spojenou s chemoterapií a radioterapií. Byla prozkoumána úloha nízkodávkové radioterapie se zapojením v terénu (LD-IFRT) jako paliativní léčby pokročilého FL. LD-IFRT u vybraných pacientů včetně pokročilého FL, ve věku do 65 let a velikosti onemocnění <5 cm, může mít vynikající efekt při dosahování opakovaných remisí s omezenou asociativní toxicitou a může oddálit potřebu systémové terapie. Management je hodnotně hodnocen.