Effekten av palliativ lågdos strålbehandling på fältet för återkommande avancerat follikulärt lymfom (WUCC-NHL02)

Inledning: Follikulärt lymfom (FL) involverar ofta lymfkörtlar och benmärg och betraktas allmänt som en systemisk sjukdom i ett långt framskridet stadium när den diagnostiseras hos mer än två tredjedelar av patienterna vid första presentationen. Follikulärt lymfom grad 1 eller 2 med indolenta histologiska egenskaper anses för närvarande inte botas hos de flesta patienter även om det är mycket känsligt för både kemoterapi och strålbehandling. Den policy som behandlas för patienter med stadium III och IV FL, som rekommenderas av NCCN, är föreslagna regimer, kliniska prövningar eller lokal RT (palliation) baserat på tidigare resultat att liknande effekt erhölls efter behandling med klorambucil-enkelmedelsterapi, polykemoterapi, immunokemoterapi, RT eller CMT (RT och kemoterapi). Patienter med sjukdom i framskridet stadium tenderar att få täta skov och intervallet mellan efterföljande skov tenderar att förkortas över tiden. De har dock vanligtvis en relativt lång livslängd, med en medianöverlevnad som sträcker sig från 6 till 10 år. Försök att förändra FLs naturliga historia och ha en långvarig PFS är målen för behandlingen för avancerad FL.

Sedan behandlingsstrategin, watch and wait, hanterades i Standford på 1980-talet, har flera prospektiva randomiserade studier misslyckats med att visa en överlevnadsfördel med omedelbar behandling jämfört med en "watch and wait"-metod hos patienter med framskridet stadium, låg tumörbörda FL. Även om många systemiska terapialternativ finns tillgängliga för patienter med stadium III och IV FL, finns det ingen konsensus om vilken förstahandsbehandling som bör ges till dessa patienter. "Se och vänta" som ett tillvägagångssätt rekommenderas fortfarande till patienterna även i rituximab-eran. GELA lämnade indikationerna för behandling, när behandlingen en patient skulle inledas.

Rollen för traditionell RT med eller utan kemoterapi i avancerad stadium FL är inte bestämd. FL anses vara en av de mest strålkänsliga tumörerna. En betydande andel av patienterna återfaller dock med systemisk sjukdom utanför strålningsfälten och ingen skillnad i OS observerades hos avancerade patienter mellan enbart RT och CMT. Komplikationerna relaterade till traditionell RT, inklusive hjärt-kärlsjukdomar och störningar i blodcellsproduktionen, behövdes betonas för de indolenta avancerade patienterna som behöver frekvent palliativ behandling och kan överleva med NHL på lång sikt. För att minska de sena komplikationerna efter storfälts-RT, hanterades vanligen minskning av strålningsfältet och mindre terapeutiska doser av strålning.

Många prövningar som patienter med avancerad eller återkommande FL hanterade med mycket låg dos (4Gy) begränsad fält RT har visat att höga svarsfrekvenser och varaktig remission kan uppnås. Svarsfrekvensen (antingen ett fullständigt eller partiellt svar) rapporterade i tidigare studie att lågdos involverad fält-RT (LD-IFRT) ges i 2 dagliga fraktioner (2×2 Gy) är 81 % till 92 %. Mediantiden till första recidiv var 14 till 15 månader. Medianöverlevnaden för patienter med positivt svar var 41 månader. Mediantiden till progression inom fältet var 21 månader, och mediantiden till progression utanför fältet var 8 månader. Det dominerande sättet för tumörcelldöd efter lågdos RT kan vara genom apoptos.

Två fas III-studier har utformats för att bedöma LD-IFRTs ytterligare roll. Resultaten har dock misslyckats med att visa den varaktiga svarsfrekvensen (RR) med LD-IFRT jämfört med andra metoder. HOVON 47/EORTC 20013 intergruppstudie (www.hovon.nl) som jämför LD-IFRT med klorambucilkemoterapi hos tidigare obehandlade FL-patienter, utvärderas de viktigaste slutpunkterna inklusive progressionsfri överlevnad och livskvalitet. Däremot avslutades prövningen 2005 efter att 21 fall inkluderats på grund av den kliniska adoptionen av rituximab. Åldern för de flesta kvalificerade patienter var äldre än 65 år. En annan studie, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK- FORT), som nyligen lanserades i Storbritannien randomiserar patienter med FL som behöver RT till 24 Gy i 12 fraktioner jämfört med 4 Gy i 2 fraktioner som antingen definitiv eller palliativ behandling för FL. En signifikant lägre total svarsfrekvens (81 % vs 74 %) och 2-årig lokal progressionsfri frekvens (94 % vs 80 %) hittades i 4Gy-gruppen. Över hälften av patienterna i klinikförsöket var på stadium I och stadium II. Dessutom inkluderade histologierna många andra patologiska subtyper av indolent lymfom förutom follikulär grad 1 eller 2.

Rollen av prognostiska faktorer för behandlingseffektivitet är inte konsensus. Histologi har visat sig påverka svarsfrekvensen signifikant. Jämfört med andra subtyper av indolent lymfom har den högre svarsfrekvensen av lågdos involverad strålbehandling (LD-IFRT) som palliativ behandling för indolent lymfom undersökts vid follikulärt lymfom.

Ålder vid diagnos och tidigare systemisk terapi är mer uppskattade. I den retrospektiva granskningen av Girinsky et al. 48 patienter med indolent lymfom som behandlades med LD-IF-RT, faktorer som var signifikant associerade med bristande respons inklusive skrymmande tumör (>5 cm), högre antal tidigare kemoterapiregimer och ålder >65 år. Haas et al. rapporterade sin erfarenhet av 109 patienter med återkommande indolent B-cell NHL som behandlats med LD-IF-RT. Patienter med endast ett eller två lymfomställen och sjukdomsstorlek <5 cm var signifikant mer benägna att uppnå en CR.

Behandlingen av avancerade FL-patienter med återfallssjukdom efter initial behandling kan påverkas av betydande toxicitet i samband med kemoterapi och strålbehandling. Rollen av lågdos involverad strålbehandling (LD-IFRT) som palliativ behandling för avancerad FL har undersökts. LD-IFRT för utvalda patienter inklusive avancerad FL, äldre än 65 år och sjukdomsstorlek <5 cm kan ha utmärkt effekt för att uppnå upprepade remissioner med begränsad associativ toxicitet och kan skjuta upp behovet av systemisk terapi. Ledningen är värdefull bedömd.