Skuteczność paliatywnej radioterapii niskodawkowej w leczeniu nawracającego zaawansowanego chłoniaka grudkowego (WUCC-NHL02)

Wstęp: Chłoniak grudkowy (FL) często obejmuje węzły chłonne i szpik kostny i jest powszechnie uważany za chorobę ogólnoustrojową i zaawansowaną, gdy jest diagnozowany u ponad dwóch trzecich pacjentów w momencie początkowego rozpoznania. Chłoniak grudkowy stopnia 1. lub 2. o łagodnych cechach histologicznych nie jest obecnie uważany za uleczalny u większości pacjentów, chociaż jest bardzo wrażliwy zarówno na chemioterapię, jak i radioterapię. Rekomendowaną przez NCCN polityką leczenia pacjentów z FL w III i IV stopniu zaawansowania są sugerowane schematy, badanie kliniczne lub miejscowa RT (paliacja) w oparciu o wcześniejsze wyniki, że podobną skuteczność uzyskano po leczeniu jednolekowym chlorambucylem, polichemioterapii, immunochemioterapia, RT lub CMT (RT i chemioterapia). Pacjenci z zaawansowaną chorobą mają tendencję do częstych nawrotów, a odstęp między kolejnymi nawrotami ma tendencję do skracania się w czasie. Jednak zwykle mają stosunkowo długą oczekiwaną długość życia, z medianą przeżycia wynoszącą od 6 do 10 lat. Próba zmiany naturalnego przebiegu FL i uzyskanie długoterminowego PFS to cele leczenia zaawansowanego FL.

Od czasu, gdy w Standford w latach 80. stosowano strategię leczenia „obserwuj i czekaj”, w kilku prospektywnych randomizowanych badaniach nie udało się wykazać przewagi w zakresie przeżycia przy natychmiastowym leczeniu w porównaniu z podejściem „obserwuj i czekaj” u pacjentów z zaawansowanym stadium FL o niskim obciążeniu nowotworem. Chociaż dostępnych jest wiele opcji terapii ogólnoustrojowej dla pacjentów z FL w stadium III i IV, nie ma zgody co do tego, które leczenie pierwszego rzutu powinno być zastosowane u tych pacjentów. „Obserwuj i czekaj” jako podejście jest nadal zalecane pacjentom, nawet w erze rytuksymabu. Firma GELA podała wskazania do leczenia, kiedy pacjent powinien rozpocząć leczenie.

Rola tradycyjnej RT z chemioterapią lub bez niej w zaawansowanym stadium FL nie jest określona. FL jest uważany za jeden z najbardziej radiowrażliwych guzów. Jednak znaczny odsetek pacjentów ma nawrót choroby ogólnoustrojowej poza polami promieniowania i nie zaobserwowano różnicy w OS u pacjentów w zaawansowanym stadium między samą RT a CMT. Powikłania związane z tradycyjną radioterapią, w tym choroby sercowo-naczyniowe i zaburzenia produkcji krwinek, były potrzebne, aby podkreślić tych leniwych, zaawansowanych pacjentów, którzy wymagają częstego leczenia paliatywnego i mogą długo przeżyć z NHL. W celu zmniejszenia częstości późnych powikłań po Wielkopolowej RT powszechnie stosowano redukcję pola napromieniania i mniejsze dawki terapeutyczne promieniowania.

W wielu badaniach, w których pacjenci z zaawansowaną lub nawracającą FL leczyli się za pomocą bardzo małej dawki (4 Gy) RT w ograniczonym polu, wykazano, że można osiągnąć wysoki odsetek odpowiedzi i trwałą remisję. Wskaźniki odpowiedzi (całkowitej lub częściowej odpowiedzi) zgłoszone w poprzednim badaniu, w którym RT z udziałem pola zaangażowanego w niskiej dawce (LD-IFRT) jest podawane w 2 frakcjach dziennie (2 × 2 Gy), wynoszą od 81% do 92%. Mediana czasu do pierwszego nawrotu wynosiła od 14 do 15 miesięcy. Mediana przeżycia całkowitego dla pacjentów z pozytywną odpowiedzią na leczenie wyniosła 41 miesięcy. Mediana czasu do progresji w polu wynosiła 21 miesięcy, a mediana czasu do progresji poza polem wynosiła 8 miesięcy. Dominującym trybem śmierci komórek nowotworowych po niskiej dawce RT może być apoptoza.

Zaprojektowano dwa badania fazy III w celu oceny dalszej roli LD-IFRT. Jednak wyniki nie wykazały wskaźnika trwałej odpowiedzi (RR) z LD-IFRT w porównaniu z innymi podejściami. Badanie międzygrupowe HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) który porównuje LD-IFRT z chemioterapią chlorambucylem u wcześniej nieleczonych pacjentów z FL, oceniane są główne punkty końcowe, w tym przeżycie wolne od progresji choroby i jakość życia. Jednak badanie zostało zamknięte w 2005 r. po uwzględnieniu 21 przypadków z powodu klinicznej adopcji rytuksymabu. Wiek większości kwalifikujących się pacjentów był starszy niż 65 lat. W innym badaniu, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK- FORT), rozpoczętym niedawno w Wielkiej Brytanii, losowo przydziela pacjentów z FL wymagających RT do 24 Gy w 12 frakcjach w porównaniu do 4 Gy w 2 frakcjach jako definitywne lub paliatywne leczenie FL. W grupie 4Gy stwierdzono istotnie niższy ogólny odsetek odpowiedzi (81% vs 74%) i odsetek miejscowych wolnych od progresji po 2 latach (94% vs 80%). Ponad połowa pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym znajdowała się na etapie I i II. Ponadto histologie obejmowały wiele innych patologicznych podtypów chłoniaka indolentnego poza grudkowym stopnia 1 lub 2.

Rola czynników prognostycznych dla skuteczności leczenia nie jest zgodna. Wykazano, że histologia znacząco wpływa na wskaźniki odpowiedzi. W porównaniu z innymi podtypami chłoniaka indolentnego, w przypadku chłoniaka grudkowego badano wyższy wskaźnik odpowiedzi na radioterapię polem niskodawkowym (LD-IFRT) jako leczenie paliatywne chłoniaka indolentnego.

Wiek w momencie rozpoznania i wcześniejsza terapia systemowa są bardziej szacowane. W retrospektywnym przeglądzie Girinsky i in. 48 pacjentów z chłoniakiem indolentnym leczonych LD-IF-RT, czynniki, które były istotnie związane z brakiem odpowiedzi, w tym duży guz (>5 cm), większa liczba wcześniejszych schematów chemioterapii i wiek> 65 lat. Haas i in. opisali swoje doświadczenia z 109 pacjentami z nawracającym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B leczonych LD-IF-RT. Pacjenci z tylko jednym lub dwoma ogniskami chłoniaka i rozmiarem zmiany <5 cm mieli istotnie większe prawdopodobieństwo uzyskania CR.

Postępowanie u pacjentów z zaawansowanym FL z nawrotem choroby po początkowym leczeniu może być uzależnione od znacznej toksyczności związanej z chemioterapią i radioterapią. Zbadano rolę niskodawkowej radioterapii zaangażowanej w pole (LD-IFRT) jako leczenia paliatywnego zaawansowanego FL. LD-IFRT u wybranych pacjentów, w tym chorych z zaawansowaną FL, w wieku poniżej 65 lat i wielkością zmiany <5 cm, może mieć doskonałą skuteczność w uzyskiwaniu powtarzających się remisji przy ograniczonej toksyczności asocjacyjnej i może opóźniać potrzebę leczenia systemowego. Zarządzanie jest cenne oceny.