Эффективность паллиативной низкодозовой лучевой терапии вовлеченного поля при рецидивирующей распространенной фолликулярной лимфоме (WUCC-NHL02)

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) часто поражает лимфатические узлы и костный мозг и считается системным заболеванием на поздних стадиях, когда она диагностируется более чем у двух третей пациентов при первичном обращении. Фолликулярная лимфома 1 или 2 степени с индолентными гистологическими характеристиками в настоящее время не считается излечимой у большинства пациентов, хотя она очень чувствительна как к химиотерапии, так и к лучевой терапии. Тактика лечения пациентов с ФЛ III и IV стадии, рекомендованная NCCN, представляет собой предложенные схемы, клинические испытания или местную ЛТ (паллиативную) на основании предыдущих результатов, согласно которым аналогичная эффективность была достигнута после монотерапии хлорамбуцилом, полихимиотерапии, иммунохимиотерапия, ЛТ или СМТ (ЛТ и химиотерапия). Пациенты с поздней стадией заболевания склонны к частым рецидивам, а интервал между последующими рецидивами имеет тенденцию к сокращению с течением времени. Однако они обычно имеют относительно большую ожидаемую продолжительность жизни, со средней продолжительностью жизни от 6 до 10 лет. Попытка изменить естественное течение ФЛ и добиться долгосрочного ВБП — это цели лечения ФЛ на поздних стадиях.

Поскольку стратегия лечения «наблюдай и жди» применялась в Стэндфорде в 1980-х годах, несколько проспективных рандомизированных исследований не смогли продемонстрировать преимущество в выживаемости при немедленном лечении по сравнению с подходом «наблюдай и жди» у пациентов с поздней стадией ФЛ с низкой опухолевой массой. Хотя для пациентов с ФЛ III и IV стадий доступно множество вариантов системной терапии, нет единого мнения относительно того, какое лечение первой линии следует назначать этим пациентам. «Наблюдать и ждать» в качестве подхода по-прежнему рекомендуется пациентам даже в эпоху ритуксимаба. GELA предоставила показания к лечению, когда следует начинать лечение пациента.

Роль традиционной ЛТ с химиотерапией или без нее при запущенной стадии ФЛ не определена. ФЛ считается одной из наиболее радиочувствительных опухолей. Тем не менее, у значительной части пациентов рецидив системного заболевания вне полей облучения, и у пациентов с поздней стадией не наблюдалось различий в общей выживаемости между только лучевой терапией и СМТ. Осложнения, связанные с традиционной лучевой терапией, в том числе сердечно-сосудистые заболевания и нарушения образования клеток крови, необходимо было выделить для тех вялотекущих пациентов с прогрессирующей стадией, которые нуждаются в частом паллиативном лечении и могут длительное время выживать с НХЛ. Для уменьшения поздних осложнений после ЛТ с большим полем обычно применяли уменьшение поля облучения и меньшие терапевтические дозы облучения.

Многие исследования, в которых пациенты с прогрессирующей или рецидивирующей ФЛ получали ЛТ с очень низкими дозами (4 Гр) в ограниченном поле, показали, что можно достичь высокой частоты ответа и длительной ремиссии. Показатели ответа (полного или частичного ответа), о которых сообщалось в предыдущем исследовании, когда низкодозная лучевая терапия вовлеченного поля (LD-IFRT) проводилась двумя дневными фракциями (2×2 Гр), составляет от 81% до 92%. Среднее время до первого рецидива составило от 14 до 15 месяцев. Медиана общей выживаемости пациентов с положительным ответом составила 41 месяц. Среднее время до прогрессирования в полевых условиях составило 21 месяц, а среднее время до прогрессирования вне поля — 8 месяцев. Преобладающим механизмом гибели опухолевых клеток после ЛТ в низких дозах может быть апоптоз.

Два исследования фазы III были разработаны для оценки дальнейшей роли LD-IFRT. Однако результаты не смогли продемонстрировать частоту длительного ответа (RR) при LD-IFRT по сравнению с другими подходами. Межгрупповое исследование HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) который сравнивает LD-IFRT с химиотерапией хлорамбуцилом у ранее не леченных пациентов с ФЛ, оцениваются основные конечные точки, включая выживаемость без прогрессирования и качество жизни. Однако исследование было закрыто в 2005 г. после включения 21 случая из-за клинического применения ритуксимаба. Возраст большинства подходящих пациентов был старше 65 лет. В другом исследовании, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), недавно начатом в Соединенном Королевстве, пациенты с ФЛ, нуждающиеся в ЛТ, рандомизируются: до 24 Гр в 12 фракциях по сравнению с 4 Гр в 2 фракциях в качестве окончательного или паллиативного лечения ФЛ. Значительно более низкая общая частота ответа (81% против 74%) и 2-летняя частота местного отсутствия прогрессирования (94% против 80%) были обнаружены в группе 4Gy. Более половины пациентов в клиническом испытании находились на стадии I и стадии II. Более того, гистология включала многие другие патологические подтипы индолентной лимфомы, помимо фолликулярной степени 1 или 2.

Роль прогностических факторов для эффективности лечения не едина. Было показано, что гистология значительно влияет на скорость ответа. По сравнению с другими подтипами вялотекущей лимфомы, при фолликулярной лимфоме была изучена более высокая частота ответа на низкодозную лучевую терапию пораженного поля (LD-IFRT) в качестве паллиативного лечения вялотекущей лимфомы.

Возраст на момент постановки диагноза и предшествующая системная терапия оцениваются более точно. В ретроспективном обзоре Girinsky et al. 48 пациентов с индолентной лимфомой, получавших LD-IF-RT, факторы, которые были в значительной степени связаны с отсутствием ответа, включая объемную опухоль (> 5 см), большее количество предшествующих режимов химиотерапии и возраст> 65 лет. Хаас и др. сообщили о своем опыте лечения 109 пациентов с рецидивирующей индолентной В-клеточной НХЛ, получавших LD-IF-RT. Пациенты только с одним или двумя участками лимфомы и размером опухоли <5 см значительно чаще достигали полного ответа.

На лечение пациентов с прогрессирующей ФЛ с рецидивом заболевания после первоначального лечения может повлиять значительная токсичность, связанная с химиотерапией и лучевой терапией. Была изучена роль низкодозной лучевой терапии вовлеченного поля (LD-IFRT) в качестве паллиативного лечения распространенной ФЛ. LD-IFRT для отдельных пациентов, включая запущенную ФЛ, в возрасте до 65 лет и размером опухоли <5 см, может иметь отличный эффект в достижении повторных ремиссий с ограниченной ассоциативной токсичностью и может отсрочить необходимость системной терапии. Руководство имеет ценную оценку.