Werkzaamheid van palliatieve laaggedoseerde bestralingstherapie in het veld voor recidiverend gevorderd folliculair lymfoom (WUCC-NHL02)

Inleiding: Folliculair lymfoom (FL) heeft vaak betrekking op lymfeklieren en het beenmerg en wordt algemeen beschouwd als een systemische ziekte in een gevorderd stadium wanneer het bij meer dan tweederde van de patiënten bij de eerste presentatie wordt gediagnosticeerd. Folliculair lymfoom Graad 1 of 2 met indolente histologische kenmerken wordt momenteel bij de meeste patiënten niet als geneesbaar beschouwd, hoewel het zeer gevoelig is voor zowel chemotherapie als radiotherapie. Het behandelbeleid voor patiënten met stadium III en IV FL, dat wordt aanbevolen door NCCN, bestaat uit voorgestelde regimes, klinisch onderzoek of lokale RT (palliatie) op basis van de eerdere resultaten dat vergelijkbare werkzaamheid werd verkregen na behandeling met chloorambucil monotherapie, polychemotherapie, immunochemotherapie, RT of CMT (RT en chemotherapie). Patiënten met een ziekte in een gevorderd stadium hebben vaak frequente terugvallen en het interval tussen opeenvolgende terugvallen neigt na verloop van tijd korter te worden. Ze hebben echter meestal een relatief lange levensverwachting, met een mediane overleving variërend van 6 tot 10 jaar. Probeer de natuurlijke geschiedenis van FL te veranderen en een PFS op lange termijn te hebben, zijn de doelen van de behandeling van FL in een gevorderd stadium.

Sinds de behandelingsstrategie, afwachten en wachten, in de jaren tachtig in Standford werd toegepast, hebben verschillende prospectieve gerandomiseerde onderzoeken geen overlevingsvoordeel aangetoond met onmiddellijke behandeling versus een "wachten en wachten"-benadering bij patiënten met FL in een gevorderd stadium en met een lage tumorlast. Hoewel er veel systemische therapieopties beschikbaar zijn voor patiënten met stadium III en IV FL, bestaat er geen consensus over welke eerstelijnsbehandeling aan die patiënten moet worden gegeven. "Kijk en wacht" als benadering wordt nog steeds aanbevolen aan de patiënten, zelfs in het rituximab-tijdperk. GELA verstrekte de indicaties voor behandeling, wanneer de behandeling van een patiënt zou moeten worden gestart.

De rol van traditionele RT met of zonder chemotherapie in FL in een gevorderd stadium is niet definitief. FL wordt beschouwd als een van de meest stralingsgevoelige tumoren. Een aanzienlijk deel van de patiënten hervalt echter met systemische ziekte buiten de bestralingsvelden en er werd geen verschil in OS waargenomen bij patiënten in een gevorderd stadium tussen RT alleen en CMT. De complicaties die verband houden met traditionele RT, waaronder hart- en vaatziekten en stoornissen van de productie van bloedcellen, waren nodig om de nadruk te leggen op die indolente gevorderde patiënten die frequent palliatieve zorg nodig hebben en op lange termijn kunnen overleven met NHL. Om de late complicaties na Large-field RT te verminderen, werden gewoonlijk reductie van het bestralingsveld en kleinere therapeutische stralingsdoses behandeld.

Veel onderzoeken die patiënten met gevorderde of recidiverende FL hebben uitgevoerd met zeer lage dosis (4Gy) limited-field RT hebben aangetoond dat hoge responspercentages en duurzame remissie kunnen worden bereikt. De responspercentages (ofwel een volledige of gedeeltelijke respons) gerapporteerd in eerdere studie dat een lage dosis betrokken veld-RT (LD-IFRT) wordt gegeven in 2 dagelijkse fracties (2 × 2 Gy) is 81% tot 92%. De mediane tijd tot het eerste recidief was 14 tot 15 maanden. De mediane totale overleving voor patiënten met een positieve respons was 41 maanden. De mediane tijd tot progressie in het veld was 21 maanden en de mediane tijd tot progressie buiten het veld was 8 maanden. De overheersende manier van tumorceldood na een lage dosis RT kan apoptose zijn.

Er zijn twee fase III-onderzoeken ontworpen om de verdere rol van LD-IFRT te beoordelen. De resultaten konden echter niet het blijvende responspercentage (RR) met LD-IFRT aantonen in vergelijking met andere benaderingen. Intergroepsonderzoek HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) waarin LD-IFRT wordt vergeleken met chloorambucil-chemotherapie bij niet eerder behandelde FL-patiënten, worden de belangrijkste eindpunten, waaronder progressievrije overleving en kwaliteit van leven, geëvalueerd. De proef werd echter in 2005 afgesloten nadat er 21 gevallen waren opgenomen vanwege de klinische acceptatie van rituximab. De leeftijd van de meeste in aanmerking komende patiënten was ouder dan 65 jaar. Een ander onderzoek, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK- FORT), onlangs gelanceerd in het Verenigd Koninkrijk, randomiseert patiënten met FL die RT nodig hebben tot 24 Gy in 12 fracties versus 4 Gy in 2 fracties als definitieve of palliatieve behandeling voor FL. Een significant lager totaal responspercentage (81% versus 74%) en 2-jaars lokale progressievrije percentage (94% versus 80%) werden gevonden in de 4Gy-groep. Meer dan de helft van de patiënten in de klinische proef bevond zich in stadium I en stadium II. Bovendien omvatten de histologieën vele andere pathologische subtypes van indolent lymfoom naast folliculair graad 1 of 2.

Over de rol van prognostische factoren voor de effectiviteit van de behandeling bestaat geen consensus. Van histologie is aangetoond dat het de responspercentages aanzienlijk beïnvloedt. Vergeleken met andere subtypes van indolent lymfoom, is het hogere responspercentage van lage dosis betrokken veldradiotherapie (LD-IFRT) als palliatieve behandeling voor indolent lymfoom onderzocht bij folliculair lymfoom.

Leeftijd bij diagnose en eerdere systemische therapie worden meer geschat. In de retrospectieve recensie van Girinsky et al. 48 patiënten met indolent lymfoom behandeld met LD-IF-RT, factoren die significant geassocieerd waren met het uitblijven van respons, waaronder een omvangrijke tumor (> 5 cm), hoger aantal eerdere chemotherapieregimes en leeftijd> 65 jaar. Haas et al. rapporteerden hun ervaring van 109 patiënten met recidiverende indolente B-cel NHL behandeld met LD-IF-RT. Patiënten met slechts één of twee lymfoomplaatsen en een ziekteomvang van <5 cm hadden significant meer kans om een ​​CR te bereiken.

De behandeling van FL-patiënten in een gevorderd stadium met terugval na de eerste behandeling kan worden beïnvloed door significante toxiciteit geassocieerd met chemotherapie en radiotherapie. De rol van lage dosis betrokken-veldradiotherapie (LD-IFRT) als palliatieve behandeling voor gevorderde FL is onderzocht. LD-IFRT voor geselecteerde patiënten, waaronder gevorderde FL, jonger dan 65 jaar en een ziekteomvang van <5 cm, kan een uitstekend effect hebben bij het bereiken van herhaalde remissies met beperkte associatieve toxiciteit en kan de noodzaak van systemische therapie uitstellen. Het management wordt waardevol beoordeeld.