Eficácia da radioterapia de campo envolvido de baixa dose paliativa para linfoma folicular avançado recorrente (WUCC-NHL02)

Introdução: O linfoma folicular (FL) frequentemente envolve linfonodos e medula óssea e é amplamente considerado como uma doença sistêmica e em estágio avançado quando é diagnosticado em mais de dois terços dos pacientes na apresentação inicial. O linfoma folicular grau 1 ou 2 com características histológicas indolentes não é atualmente considerado curável na maioria dos pacientes, embora seja muito sensível à quimioterapia e à radioterapia. A política de tratamento para pacientes com estágio III e IV FL, recomendada pela NCCN, é sugerida regimes, ensaio clínico ou RT local (paliação) com base nos resultados anteriores de que eficácia semelhante foi obtida após o tratamento com terapia de agente único de clorambucil, poliquimioterapia, imunoquimioterapia, RT ou CMT (RT e Quimioterapia). Pacientes com doença em estágio avançado tendem a ter recidivas frequentes e o intervalo entre as recidivas subsequentes tende a diminuir com o tempo. No entanto, eles costumam ter uma expectativa de vida relativamente longa, com uma sobrevida média variando de 6 a 10 anos. Tentar mudar a história natural da FL e ter uma PFS de longo prazo são os objetivos do tratamento para FL em estágio avançado.

Desde que a estratégia de tratamento, observar e esperar, foi administrada em Standford na década de 1980, vários estudos prospectivos randomizados falharam em demonstrar uma vantagem de sobrevida com tratamento imediato versus uma abordagem de "observar e esperar" em pacientes com LF em estágio avançado e baixa carga tumoral. Embora muitas opções de terapia sistêmica estejam disponíveis para pacientes com estágio III e IV FL, não há consenso sobre qual tratamento de primeira linha deve ser fornecido a esses pacientes. A abordagem "observar e esperar" ainda é recomendada aos pacientes, mesmo na era do rituximabe. GELA forneceu as indicações para o tratamento, quando o tratamento de um paciente deve ser iniciado.

O papel da RT tradicional com ou sem quimioterapia na FL em estágio avançado não é definitivo. O FL é considerado um dos tumores mais radiossensíveis. No entanto, uma proporção significativa de pacientes com recaída com doença sistêmica fora dos campos de radiação e nenhuma diferença na OS foram observadas em pacientes avançados entre RT sozinho e CMT. As complicações relacionadas à RT tradicional, incluindo doenças cardiovasculares e distúrbios da produção de células sanguíneas, eram necessárias para enfatizar aqueles pacientes avançados indolentes que precisam de tratamento paliativo frequente e podem sobreviver a longo prazo com LNH. A fim de diminuir as complicações tardias após RT de grande campo, a redução do campo de irradiação e menores doses terapêuticas de radiação foram comumente gerenciadas.

Muitos estudos em que pacientes com FL avançada ou recorrente tratados com RT de campo limitado de dose muito baixa (4Gy) mostraram que altas taxas de resposta e remissão durável podem ser alcançadas. As taxas de resposta (seja uma resposta completa ou parcial) relatadas em estudos anteriores que RT de campo envolvido de baixa dose (LD-IFRT) é administrada em 2 frações diárias (2 × 2 Gy) é de 81% a 92%. O tempo médio para a primeira recorrência foi de 14 a 15 meses. A sobrevida global mediana para pacientes com resposta positiva foi de 41 meses. O tempo médio para a progressão dentro do campo foi de 21 meses, e o tempo médio para a progressão fora do campo foi de 8 meses. O modo predominante de morte de células tumorais após RT de baixa dose pode ser por apoptose.

Dois estudos de fase III foram projetados para avaliar o papel adicional do LD-IFRT. No entanto, os resultados falharam em demonstrar a taxa de resposta duradoura (RR) com LD-IFRT versus outras abordagens. O estudo intergrupo HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) que compara LD-IFRT à quimioterapia com clorambucil em pacientes com FL não tratados anteriormente, os principais pontos finais, incluindo sobrevida livre de progressão e qualidade de vida, estão sendo avaliados. No entanto, o estudo foi encerrado em 2005 após a inclusão de 21 casos devido à adoção clínica do rituximabe. A idade da maioria dos pacientes elegíveis era superior a 65 anos. Outro estudo, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), lançado recentemente no Reino Unido, está randomizando pacientes com FL que precisam de RT para 24 Gy em 12 frações versus 4 Gy em 2 frações como tratamento definitivo ou paliativo para FL. Uma taxa de resposta geral significativamente menor (81% vs 74%) e uma taxa livre de progressão local em 2 anos (94% vs 80%) foram encontradas no grupo 4Gy. Mais da metade dos pacientes no estudo clínico estavam no estágio I e no estágio II. Além disso, as histologias incluíam muitos outros subtipos patológicos de linfoma indolente, além dos Graus foliculares 1 ou 2.

O papel dos fatores prognósticos para a eficácia do tratamento não é consenso. Demonstrou-se que a histologia influencia significativamente as taxas de resposta. Em comparação com outros subtipos de linfoma indolente, a maior taxa de resposta da radioterapia de campo envolvido de baixa dose (LD-IFRT) como tratamento paliativo para linfoma indolente foi explorada no linfoma folicular.

A idade ao diagnóstico e a terapia sistêmica prévia são mais estimadas. Na revisão retrospectiva de Girinsky et al. 48 pacientes com linfoma indolente tratados com LD-IF-RT, fatores que foram significativamente associados à falta de resposta, incluindo tumor volumoso (>5 cm), maior número de esquemas de quimioterapia anteriores e idade>65 anos. Haas et ai. relataram sua experiência com 109 pacientes com LNH de células B indolentes recorrentes tratados com LD-IF-RT. Pacientes com apenas um ou dois locais de linfoma e tamanho da doença de <5 cm foram significativamente mais propensos a atingir um CR.

O manejo de pacientes com LF avançado com doença recidivante após o manejo inicial pode ser afetado por toxicidade significativa associada à quimioterapia e à radioterapia. O papel da radioterapia de campo envolvido de baixa dose (LD-IFRT) como tratamento paliativo para FL avançado foi explorado. LD-IFRT para pacientes selecionados, incluindo FL avançado, com idade inferior a 65 anos e tamanho da doença <5 cm, pode ter excelente efeito na obtenção de remissões repetidas com toxicidade associativa limitada e pode adiar a necessidade de terapia sistêmica. A gestão é valiosa avaliada.