Efficacia della radioterapia palliativa a basso dosaggio a campo coinvolto per il linfoma follicolare avanzato ricorrente (WUCC-NHL02)

Introduzione: il linfoma follicolare (FL) coinvolge spesso i linfonodi e il midollo osseo ed è ampiamente considerato come una malattia sistemica e in stadio avanzato quando viene diagnosticato in più di due terzi dei pazienti alla presentazione iniziale. Il linfoma follicolare di grado 1 o 2 con caratteristiche istologiche indolenti non è attualmente considerato curabile nella maggior parte dei pazienti sebbene sia molto sensibile sia alla chemioterapia che alla radioterapia. La politica trattata per i pazienti con FL in stadio III e IV, raccomandata dal NCCN, prevede regimi suggeriti, sperimentazione clinica o RT locale (palliativo) sulla base dei risultati precedenti secondo cui un'efficacia simile è stata ottenuta dopo la gestione mediante terapia con clorambucile a singolo agente, polichemioterapia, immunochemioterapia, RT o CMT (RT e chemioterapia). I pazienti con malattia in stadio avanzato tendono ad avere recidive frequenti e l'intervallo tra le recidive successive tende ad accorciarsi nel tempo. Tuttavia, di solito hanno un'aspettativa di vita relativamente lunga, con una sopravvivenza media che va dai 6 ai 10 anni. Cercare di cambiare la storia naturale della FL e avere una PFS a lungo termine sono gli obiettivi del trattamento per la FL in stadio avanzato.

Poiché la strategia di trattamento, watch and wait, è stata gestita a Standford negli anni '80, diversi studi prospettici randomizzati non sono riusciti a dimostrare un vantaggio di sopravvivenza con un trattamento immediato rispetto a un approccio "watch and wait" in pazienti con FL in stadio avanzato e basso carico tumorale. Sebbene siano disponibili molte opzioni terapeutiche sistemiche per i pazienti con FL in stadio III e IV, non vi è consenso su quale trattamento di prima linea dovrebbe essere fornito a tali pazienti. "Guarda e aspetta" come approccio è ancora raccomandato ai pazienti anche nell'era del rituximab. GELA ha fornito le indicazioni per il trattamento, quando il trattamento di un paziente dovrebbe essere iniziato.

Il ruolo della RT tradizionale con o senza chemioterapia nella FL in stadio avanzato non è definito. FL è considerato uno dei tumori più radiosensibili. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti recidiva con malattia sistemica al di fuori dei campi di radiazione e nessuna differenza di OS è stata osservata nei pazienti avanzati tra RT da sola e CMT. Le complicanze legate alla RT tradizionale, comprese le malattie cardiovascolari e i disturbi della produzione di cellule del sangue, erano necessarie per enfatizzare per quei pazienti avanzati indolenti che necessitano di una frequente gestione palliativa e possono sopravvivere a lungo termine con NHL. Al fine di ridurre le complicanze tardive dopo RT a grande campo, sono state comunemente gestite la riduzione del campo di irradiazione e dosi terapeutiche inferiori di radiazioni.

Molti studi che i pazienti con FL avanzato o ricorrente hanno gestito con RT a campo limitato a dosi molto basse (4Gy) hanno dimostrato che è possibile ottenere tassi di risposta elevati e una remissione duratura. I tassi di risposta (una risposta completa o parziale) riportati in uno studio precedente secondo cui la RT a campo coinvolto a bassa dose (LD-IFRT) è somministrata in 2 frazioni giornaliere (2 × 2 Gy) vanno dall'81% al 92%. Il tempo mediano alla prima recidiva è stato di 14-15 mesi. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti con una risposta positiva è stata di 41 mesi. Il tempo mediano per la progressione sul campo è stato di 21 mesi e il tempo mediano per la progressione fuori campo è stato di 8 mesi. La modalità predominante di morte delle cellule tumorali dopo RT a basse dosi può essere per apoptosi.

Sono stati progettati due studi di fase III per valutare l'ulteriore ruolo di LD-IFRT. Tuttavia, i risultati non sono riusciti a dimostrare il tasso di risposta duratura (RR) con LD-IFRT rispetto ad altri approcci. Lo studio intergruppo HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) che confronta LD-IFRT con la chemioterapia con clorambucile in pazienti affetti da FL non trattati in precedenza, stanno valutando i principali endpoint tra cui la sopravvivenza libera da progressione e la qualità della vita. Tuttavia, lo studio è stato chiuso nel 2005 dopo 21 casi inclusi a causa dell'adozione clinica di rituximab. L'età dei pazienti più idonei era superiore a 65 anni. Un altro studio, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), lanciato di recente nel Regno Unito, sta randomizzando i pazienti con FL che necessitano di RT a 24 Gy in 12 frazioni rispetto a 4 Gy in 2 frazioni come trattamento definitivo o palliativo per FL. Nel gruppo 4Gy sono stati riscontrati un tasso di risposta globale significativamente inferiore (81% vs 74%) e un tasso di progressione locale libera da progressione a 2 anni (94% vs 80%). Oltre la metà dei pazienti nella sperimentazione clinica erano in stadio I e stadio II. Inoltre, le istologie includevano molti altri sottotipi patologici di linfoma indolente oltre al grado follicolare 1 o 2.

Il ruolo dei fattori prognostici per l'efficacia del trattamento non è consenso. È stato dimostrato che l'istologia influenza in modo significativo i tassi di risposta. Rispetto ad altri sottotipi di linfoma indolente, il tasso di risposta più elevato della radioterapia a campo coinvolto a basse dosi (LD-IFRT) come trattamento palliativo per il linfoma indolente è stato esplorato nel linfoma follicolare.

L'età alla diagnosi e la precedente terapia sistemica sono più stimate. Nella revisione retrospettiva di Girinsky et al. 48 pazienti con linfoma indolente trattati con LD-IF-RT, fattori che erano significativamente associati alla mancanza di risposta tra cui tumore voluminoso (> 5 cm), numero più elevato di regimi chemioterapici precedenti ed età> 65 anni. Haas et al. hanno riportato la loro esperienza di 109 pazienti con NHL a cellule B indolente ricorrente trattati con LD-IF-RT. I pazienti con solo uno o due siti di linfoma e dimensioni della malattia <5 cm avevano una probabilità significativamente maggiore di ottenere una CR.

La gestione dei pazienti con FL avanzato con malattia recidivante dopo la gestione iniziale può essere influenzata da una significativa tossicità associata a chemioterapia e radioterapia. È stato esplorato il ruolo della radioterapia a campo coinvolto a basse dosi (LD-IFRT) come trattamento palliativo per il FL avanzato. LD-IFRT per pazienti selezionati tra cui FL avanzato, età inferiore a 65 anni e dimensioni della malattia <5 cm può avere un effetto eccellente nel raggiungimento di remissioni ripetute con tossicità associativa limitata e può posticipare la necessità di una terapia sistemica. La gestione è valutata preziosa.