Wirksamkeit der palliativen Niedrigdosis-Involved-Field-Strahlentherapie bei rezidivierendem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom (WUCC-NHL02)

Einleitung: Das follikuläre Lymphom (FL) betrifft häufig Lymphknoten und das Knochenmark und wird allgemein als systemische Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium angesehen, wenn es bei mehr als zwei Dritteln der Patienten bei der Erstvorstellung diagnostiziert wird. Follikuläres Lymphom Grad 1 oder 2 mit indolenten histologischen Merkmalen wird derzeit bei der Mehrheit der Patienten als nicht heilbar angesehen, obwohl es sowohl gegenüber Chemotherapie als auch Strahlentherapie sehr empfindlich ist. Die vom NCCN empfohlene Behandlungsstrategie für Patienten mit FL im Stadium III und IV besteht aus vorgeschlagenen Behandlungsschemata, klinischen Studien oder lokaler RT (Palliation), basierend auf den früheren Ergebnissen, dass eine ähnliche Wirksamkeit nach Behandlung durch Chlorambucil-Monotherapie, Polychemotherapie, Immunchemotherapie, RT oder CMT (RT und Chemotherapie). Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium neigen dazu, häufige Schübe zu erleiden, und das Intervall zwischen aufeinanderfolgenden Schüben verkürzt sich im Laufe der Zeit. Sie haben jedoch normalerweise eine relativ lange Lebenserwartung mit einer mittleren Überlebenszeit von 6 bis 10 Jahren. Der Versuch, den natürlichen Verlauf von FL zu verändern und ein langfristiges PFS zu haben, sind die Ziele der Behandlung von FL im fortgeschrittenen Stadium.

Seit die Behandlungsstrategie „Watch and Wait“ in den 1980er Jahren in Standford durchgeführt wurde, konnten mehrere prospektive randomisierte Studien keinen Überlebensvorteil bei sofortiger Behandlung gegenüber einem „Watch and Wait“-Ansatz bei Patienten mit FL im fortgeschrittenen Stadium und niedriger Tumorlast nachweisen. Obwohl für Patienten mit FL im Stadium III und IV viele systemische Therapieoptionen zur Verfügung stehen, besteht kein Konsens darüber, welche Erstlinienbehandlung für diese Patienten vorgesehen werden sollte. „Watch and Wait“ als Vorgehensweise wird den Patienten auch in der Rituximab-Ära noch empfohlen. GELA lieferte die Behandlungsindikationen, wann die Behandlung eines Patienten eingeleitet werden sollte.

Die Rolle der traditionellen RT mit oder ohne Chemotherapie bei FL im fortgeschrittenen Stadium ist nicht eindeutig. FL gilt als einer der strahlenempfindlichsten Tumore. Bei einem erheblichen Anteil der Patienten kam es jedoch außerhalb von Bestrahlungsfeldern zu einem Rückfall mit systemischer Erkrankung, und bei fortgeschrittenen Patienten wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen RT allein und CMT beobachtet. Die Komplikationen im Zusammenhang mit traditioneller RT, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Störungen der Blutzellproduktion, mussten für jene indolenten fortgeschrittenen Patienten hervorgehoben werden, die eine häufige palliative Behandlung benötigen und mit NHL langfristig überleben können. Um die Spätkomplikationen nach Großfeld-RT zu verringern, wurden üblicherweise eine Reduzierung des Bestrahlungsfelds und geringere therapeutische Strahlendosen durchgeführt.

Viele Studien, in denen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem FL mit einer sehr niedrig dosierten (4 Gy) Begrenztfeld-RT behandelt wurden, haben gezeigt, dass hohe Ansprechraten und eine dauerhafte Remission erreicht werden können. Die Ansprechraten (entweder vollständiges oder partielles Ansprechen), die in früheren Studien berichtet wurden, dass eine niedrig dosierte Involved-Field-RT (LD-IFRT) in 2 Tagesfraktionen (2 × 2 Gy) verabreicht wird, betragen 81 % bis 92 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Rezidiv betrug 14 bis 15 Monate. Das mediane Gesamtüberleben für Patienten mit positivem Ansprechen betrug 41 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression im Feld betrug 21 Monate und die mediane Zeit bis zur Progression im Feld 8 Monate. Die vorherrschende Art des Tumorzelltods nach niedrig dosierter RT kann durch Apoptose erfolgen.

Zwei Phase-III-Studien wurden entwickelt, um die weitere Rolle von LD-IFRT zu bewerten. Die Ergebnisse konnten jedoch die dauerhafte Ansprechrate (RR) mit LD-IFRT im Vergleich zu anderen Ansätzen nicht nachweisen. Die HOVON 47/EORTC 20013 Intergroup-Studie (www.hovon.nl) die LD-IFRT mit einer Chlorambucil-Chemotherapie bei zuvor unbehandelten FL-Patienten vergleicht, werden die wichtigsten Endpunkte einschließlich progressionsfreiem Überleben und Lebensqualität bewertet. Die Studie wurde jedoch 2005 geschlossen, nachdem 21 Fälle aufgrund der klinischen Einführung von Rituximab eingeschlossen worden waren. Das Alter der geeignetsten Patienten war älter als 65 Jahre. Eine weitere Studie, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), die kürzlich im Vereinigten Königreich gestartet wurde, randomisiert Patienten mit FL, die eine RT benötigen, auf 24 Gy in 12 Fraktionen gegenüber 4 Gy in 2 Fraktionen als entweder endgültige oder palliative Behandlung für FL. Eine signifikant niedrigere Gesamtansprechrate (81 % vs. 74 %) und eine 2-Jahres-Rate ohne lokale Progression (94 % vs. 80 %) wurden in der 4-Gy-Gruppe gefunden. Mehr als die Hälfte der Patienten in der klinischen Studie befanden sich im Stadium I und Stadium II. Darüber hinaus umfassten die Histologien neben follikulärem Grad 1 oder 2 viele andere pathologische Subtypen des indolenten Lymphoms.

Die Rolle prognostischer Faktoren für die Wirksamkeit der Behandlung ist nicht konsensfähig. Es hat sich gezeigt, dass die Histologie die Ansprechraten signifikant beeinflusst. Im Vergleich zu anderen Subtypen des indolenten Lymphoms wurde beim follikulären Lymphom die höhere Ansprechrate der niedrig dosierten Involved-Field-Strahlentherapie (LD-IFRT) als palliative Behandlung des indolenten Lymphoms untersucht.

Alter bei Diagnosestellung und vorherige systemische Therapie werden eher geschätzt. Im retrospektiven Review von Girinsky et al. 48 Patienten mit indolentem Lymphom, die mit LD-IF-RT behandelt wurden, Faktoren, die signifikant mit fehlendem Ansprechen assoziiert waren, einschließlich voluminöser Tumor (> 5 cm), höhere Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata und Alter > 65 Jahre. Haaset al. berichteten über ihre Erfahrungen mit 109 Patienten mit rezidivierendem indolentem B-Zell-NHL, die mit LD-IF-RT behandelt wurden. Patienten mit nur einer oder zwei Lymphomstellen und einer Krankheitsgröße von < 5 cm erreichten mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit eine CR.

Die Behandlung von fortgeschrittenen FL-Patienten mit Rückfall kann nach der Erstbehandlung durch eine erhebliche Toxizität im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie beeinträchtigt werden. Die Rolle der Niedrigdosis-Involved-Field-Strahlentherapie (LD-IFRT) als palliative Behandlung für fortgeschrittenes FL wurde untersucht. LD-IFRT kann bei ausgewählten Patienten, einschließlich fortgeschrittenem FL, im Alter von unter 65 Jahren und einer Krankheitsgröße von < 5 cm, eine hervorragende Wirkung beim Erreichen wiederholter Remissionen mit begrenzter assoziativer Toxizität haben und die Notwendigkeit einer systemischen Therapie hinausschieben. Das Management ist wertschätzend.