Eficacia de la radioterapia de consolidación en el sitio afectado para pacientes con linfoma difuso de células B grandes en estadio limitado

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es un grupo heterogéneo de linfomas y constituye aproximadamente un tercio de todos los diagnósticos de linfoma no Hodgkin. En el momento del diagnóstico, aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de los pacientes tienen enfermedad en etapa limitada (etapa I-II). La terapia de modalidad combinada (CMT), que incluye quimioterapia y radioterapia del campo afectado (IFRT), es el tratamiento óptimo del LDCBG en estadio limitado. Las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan tres ciclos de R-CHOP+IFRT para la enfermedad no voluminosa en etapa temprana, pero también permiten la administración de seis a ocho ciclos de R-CHOP con o sin IFRT. Estos pacientes tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia general (SG) a 5 años informadas entre 70 % y 92 % después de tratamientos con intención curativa.

De hecho, el valor de la radioterapia de consolidación (RT) en LDCBG en estadio limitado es incierto en varios informes conocidos. Estos incluyen el informe de recaídas tardías en el estudio SWOG, la falta de beneficio de agregar RT a la quimioterapia breve en un estudio europeo de pacientes de edad avanzada y la ventaja informada de un régimen de quimioterapia intensiva sobre CHOP breve más RT en pacientes más jóvenes estudiados en Europa. . Por otro lado, no está claro cuántos ciclos de quimioterapia que combinan la RT de consolidación son adecuados para mantener la eficacia de la CMT en pacientes con LDCBG en estadio limitado. En el ensayo de GELA LNH 93-1, una quimioterapia agresiva sola, se diseñó un régimen con dosis intensificadas de doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona (ACVBP), para comparar con tres ciclos de CHOP más IFRT en pacientes con etapa I-II en su mayoría linfoma agresivo de bajo riesgo. Los pacientes que recibieron quimioterapia de intensidad de dosis tuvieron tasas de supervivencia general (SG) y sin eventos a 5 años significativamente más altas porque la terapia abreviada no fue suficiente para superar las excesivas recaídas a distancia. En el ensayo SWOG 8736, los resultados fueron claramente a favor de mantener la RT a bordo, pero las curvas de SG y supervivencia libre de progresión (PFS) entre tres ciclos del brazo CHOP+IFRT y ocho ciclos del brazo CHOP comienzan a superponerse a los 7 años. ya los 9 años del tratamiento por el exceso de recaídas de linfoma tardío en el grupo que recibió tres ciclos de CHOP+IFRT. Para los pacientes mayores de 60 años con linfoma agresivo localizado, los resultados del ensayo GELA LNH 93-4 muestran que la supervivencia libre de eventos (SSC) y la SG a 5 años no fueron diferencias significativas entre cuatro ciclos de CHOP solo y cuatro ciclos de CHOP seguida de radioterapia. En resumen, no es suficiente que tres ciclos de CHOP como tratamiento sistémico en la terapia abreviada hayan tratado el LDCBG en estadio limitado según los resultados de ensayos aleatorizados previos. Estos hallazgos son consistentes con los resultados retrospectivos del M. D. Anderson Cancer Center (MDACC). Seis a ocho ciclos de quimioterapia pueden ser el tratamiento adecuado para pacientes con DLBCL en estadio limitado que recibieron RT para garantizar un resultado significativamente mejor.

Con el fin de aumentar el beneficio clínico y disminuir las complicaciones tardías relacionadas con la radiación y/o la quimioterapia, en los últimos años se ha dirigido la RT de consolidación después de la quimioterapia en pacientes con LDCBG en estadio limitado. Esto se basa en la observación de que la recurrencia local es el patrón más común de primer fracaso después de la terapia sistémica sola y la IFRT logra un excelente control en el campo en los sitios originales de la enfermedad. El control local mejorado, logrado mediante la adición de radioterapia, puede traducirse en mejoras en los resultados a largo plazo. Las ventajas de la adición de RT son evidentes en la reducción de eventos adversos de la quimioterapia con dosis intensificadas o más ciclos, en el aumento del control local, e incluso en la mejora de la SG. Sin embargo, también era necesario enfatizar las complicaciones relacionadas con la RT de consolidación, incluidas las segundas neoplasias malignas y otros eventos tardíos no neoplásicos, para aquellos pacientes con LDCBG en estadio limitado, que se curaron y tienen una supervivencia a largo plazo. Reducir la morbilidad del tratamiento es una consideración importante para optimizar la relación terapéutica. Las opciones preferidas incluyen la reducción del tamaño del campo de radiación y la disminución de la dosis de radioterapia. La dosis general se había guiado de 30 a 36 Gy para pacientes con respuesta completa (RC) después de la quimioterapia y de 40 a 50 Gy para respuesta parcial (RP). En comparación con la radioterapia de campo extenso, la quimioterapia breve seguida de IFRT para la enfermedad en etapa temprana es segura y significativamente más efectiva. Con el fin de mantener las altas tasas de control local de la enfermedad logradas por la RT, al mismo tiempo que se minimizan los riesgos de toxicidad inducida por la radiación, se ha informado que el tamaño del campo de radioterapia más limitado cambia de IFRT a un margen razonable del tumor macroscópico en pacientes con LDCBG en estadio limitado. . Los resultados retrospectivos coreanos informados por Yu muestran que la SG y la supervivencia libre de recaídas (RFS) a los 10 años administrada con radioterapia de ganglios involucrados (INRT) luego de una mediana de 4 ciclos de quimioterapia CHOP o R-CHOP tiene los mismos resultados de tratamiento en comparación con la IFRT en 86 pacientes con DLBCL de cabeza y cuello en estadio I, II. El tamaño del campo de radioterapia de la INRT está más localizado para cubrir la enfermedad macroscópica previa a la quimioterapia con márgenes de al menos 2 a 3 cm sin incluir todo el cuello ipsilateral. Con el objetivo de reducir las toxicidades inducidas por la radioterapia, Campbell et al. redujo el tamaño del campo de IFRT a INRT <5 cm en el tratamiento de DLBCL en estadio limitado con terapia sistémica abreviada y RT de consolidación. Los resultados muestran que la recaída solo a distancia fue el patrón más común de primer fracaso, y la recaída solo marginal fue tranquilizadoramente poco frecuente (2 %) en el grupo de INRT. El TTP, PFS y OS no se ven afectados por la reducción del campo de radioterapia.

Los campos de RT más pequeños se traducirán en tasas más bajas de toxicidad inducida por radiación y de segunda malignidad inducida por radiación en los sobrevivientes a largo plazo. Desafortunadamente, se realizará alguna limitación del INRT informado en estudios previos. Los sitios involucrados son solo en la cabeza y el cuello y los brazos de comparación no están diseñados en la investigación coreana. Aunque los resultados de Campbell et al muestran que la reducción del tamaño del campo de IFRT a INRT <5 cm mantiene un riesgo de recurrencia marginal bajo sin impacto en el resultado general, la investigación fue retrospectiva y no analizó si la eficacia de la consolidación INRT se ve afectada por la respuesta de la quimioterapia. Además, el volumen objetivo clínico (CTV) de INRT en la investigación de Campbell et al abarcó el volumen de enfermedad anterior a la quimioterapia, dentro de los límites anatómicos posteriores a la quimioterapia en lugar de la región biológica de la enfermedad macroscópica subclínica. Al mismo tiempo, un concepto físico, el volumen objetivo de planificación (PTV) debe formarse a partir de CTV considerando el movimiento fisiológico y la variación de configuración de interfracción. Para esto, los hasta 5 cm dirigidos en "radioterapia de ganglio comprometido con márgenes de hasta 5 cm (INRT<5 cm)" por Campbell et al dan cuenta de los márgenes no uniformes. El tamaño real del campo de radioterapia varió según el criterio del oncólogo radioterápico tratante.

Es necesario que se diseñe una investigación sin la limitación de estar en un estudio previo para evaluar la eficacia de la RT con un tamaño de campo de RT más pequeño después de un tratamiento sistémico suficiente para pacientes con LDCBG en estadio limitado. La radioterapia del sitio afectado (ISRT), basada en un campo afectado modificado, tiene como objetivo reducir el volumen de radiación tratado y la probabilidad de efectos tardíos. Sus objetivos de radiación incluyen un volumen tumoral bruto (GTV), un volumen objetivo clínico (CTV) y un volumen objetivo de planificación (PTV), que se definieron en el Informe 50 de la Comisión Internacional sobre Unidades y Medidas de Radiación (ICRU). Esto se basa en la definición del sitio de la enfermedad macroscópica antes de la quimioterapia, el GTV y el uso de un volumen basado en CT con una expansión para formar un CTV en la dirección craneocaudal.

En comparación con la IFRT, la SLP y las toxicidades relacionadas con la radioterapia en el sitio afectado (ISRT) debían evaluarse para los pacientes con CR y PR con DLBCL en estadio limitado después de un tratamiento sistémico suficiente. El CTV de ISRT se define como la región que incluye el volumen de enfermedad anterior a la quimioterapia con un margen de 1,5 cm expandido craneocaudalmente en la dirección de la posible diseminación linfática. El CTV no debe extenderse al aire en el plano transversal y debe estar limitado en la región del ganglio linfático afectado definida por el Grupo B de cáncer y leucemia (CALGB). Luego, el PTV se extiende desde CTV agregando el margen necesario para el error de configuración y el movimiento del órgano.