Skuteczność konsolidującej radioterapii w zajętym miejscu u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B o ograniczonym stadium zaawansowania

Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) jest heterogenną grupą chłoniaków i stanowi około jednej trzeciej wszystkich diagnoz chłoniaków nieziarniczych. W momencie rozpoznania u około 25% do 30% pacjentów stwierdza się chorobę w ograniczonym stadium (stadium I-II). Terapia łączona (CMT), obejmująca chemioterapię i radioterapię w polu zaangażowanym (IFRT), jest optymalnym postępowaniem w ograniczonej fazie DLBCL. Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają trzy cykle R-CHOP + IFRT we wczesnych stadiach choroby, ale dopuszczają również podanie sześciu do ośmiu cykli R-CHOP z IFRT lub bez. Pacjenci ci mają korzystne rokowanie, a odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych (OS) wynosi od 70% do 92% po leczeniu ukierunkowanym na wyleczenie.

W rzeczywistości wartość radioterapii konsolidacyjnej (RT) w ograniczonej fazie DLBCL jest niepewna w kilku dobrze znanych raportach. Obejmują one raport o późnych nawrotach w badaniu SWOG, brak korzyści z dodania RT do krótkiej chemioterapii w europejskim badaniu pacjentów w podeszłym wieku oraz zgłoszoną przewagę schematu intensywnej chemioterapii nad krótkim schematem CHOP plus RT u młodszych pacjentów badanych w Europie . Z drugiej strony nie jest pewne, ile cykli chemioterapii łączącej konsolidacyjną RT wystarczy do utrzymania skuteczności CMT u pacjentów z DLBCL w stadium ograniczonym. W badaniu GELA LNH 93-1, sama agresywna chemioterapia, schemat złożony ze zintensyfikowanych dawek doksorubicyny, cyklofosfamidu, windezyny, bleomycyny i prednizonu (ACVBP), został zaprojektowany w celu porównania z trzema cyklami CHOP plus IFRT u pacjentów w stadium I-II chłoniak agresywny głównie niskiego ryzyka. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię o dużej intensywności, mieli znacznie wyższe wskaźniki 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego (OS), ponieważ skrócona terapia nie była wystarczająca do przezwyciężenia nadmiernych odległych nawrotów. W badaniu SWOG 8736 wyniki wyraźnie przemawiały za utrzymaniem RT, ale krzywe przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i OS pomiędzy trzema cyklami grupy CHOP+IFRT i ośmioma cyklami grupy CHOP zaczynają się pokrywać po 7 latach i 9 lat po leczeniu z powodu nadmiernej liczby późnych nawrotów chłoniaka w grupie, która otrzymała trzy cykle CHOP+IFRT. W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat z zlokalizowanym agresywnym chłoniakiem wyniki badania GELA LNH 93-4 pokazują, że 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) i OS nie różniły się istotnie między czterema cyklami samej CHOP a czterema cyklami CHOP następnie radioterapia. Podsumowując, nie wystarczy, aby trzy cykle CHOP jako leczenie systemowe w terapii skróconej leczyły DLBCL w stadium ograniczonym, zgodnie z wynikami poprzednich badań z randomizacją. Odkrycia te są zgodne z retrospektywnymi wynikami MD Anderson Cancer Center (MDACC). Sześć do ośmiu cykli chemioterapii może być odpowiednim postępowaniem u pacjentów z DLBCL w ograniczonym stadium, którzy otrzymali RT, aby zapewnić znacznie lepsze wyniki.

W celu zwiększenia korzyści klinicznych i zmniejszenia późnych powikłań związanych z napromienianiem i/lub chemioterapią, w ostatnich latach skierowano konsolidację RT po chemioterapii u pacjentów z DLBCL w stadium ograniczonym. Opiera się to na obserwacji, że nawrót miejscowy jest najczęstszym wzorcem pierwszego niepowodzenia po samej terapii systemowej, a IFRT zapewnia doskonałą kontrolę pola w pierwotnych miejscach choroby. Lepsza kontrola miejscowa, osiągnięta dzięki dodaniu radioterapii, może przełożyć się na poprawę odległych wyników. Korzyści z dodania RT są oczywiste w postaci zmniejszenia działań niepożądanych chemioterapii z intensyfikacją dawki lub większej liczby cykli, w zwiększeniu kontroli miejscowej, a nawet w poprawie OS. Jednak powikłania związane z konsolidacją RT, w tym wtórne nowotwory złośliwe i inne nienowotworowe późne zdarzenia, były również potrzebne do podkreślenia u tych pacjentów z DLBCL w ograniczonym stadium, którzy zostali wyleczeni i mają długoterminowe przeżycie. Zmniejszenie zachorowalności na leczenie jest ważnym czynnikiem wpływającym na optymalizację wskaźnika terapeutycznego. Preferowane opcje obejmują zmniejszenie wielkości pola promieniowania i zmniejszenie dawki radioterapii. Ogólna dawka została ustalona tak, że 30-36 Gy było zarządzane dla pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) po chemioterapii i 40-50 Gy dla częściowej odpowiedzi (PR). W porównaniu z radioterapią rozległą, krótka chemioterapia, po której następuje IFRT, we wczesnym stadium choroby jest bezpieczna i znacznie bardziej skuteczna. W celu utrzymania wysokich wskaźników miejscowej kontroli choroby osiąganej dzięki RT, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka toksyczności wywołanej promieniowaniem, u pacjentów z ograniczonym stadium DLBCL zgłaszano bardziej ograniczone zmiany wielkości pola radioterapii z IFRT do rozsądnego marginesu od masy guza . Koreańskie retrospektywne wyniki przedstawione przez Yu pokazują, że OS i przeżycie wolne od nawrotów (RFS) po 10 latach leczone radioterapią w zajętym węźle (INRT) po medianie 4 cykli chemioterapii CHOP lub R-CHOP ma takie same wyniki leczenia w porównaniu z IFRT na 86 pacjentach z DLBCL głowy i szyi w stadium I, II. Rozmiar pola radioterapii INRT jest bardziej zlokalizowany, aby objąć makroskopową chorobę przed chemioterapią z marginesami co najmniej 2 do 3 cm, nie obejmując całej szyi po tej samej stronie. Dążenie do zmniejszenia toksyczności wywołanej radioterapią, Campbell i in. zredukowali wielkość pola z IFRT do INRT<5 cm w leczeniu DLBCL w stadium ograniczonym za pomocą skróconej terapii systemowej i konsolidacyjnej RT. Wyniki pokazują, że nawrót tylko odległy był najczęstszym wzorcem pierwszego niepowodzenia, a nawrót marginalny był uspokajająco rzadki (2%) w grupie INRT. Redukcja pola radioterapii nie wpływa na TTP, PFS i OS.

Mniejsze pola RT przełożą się na niższe wskaźniki toksyczności wywołanej promieniowaniem i drugiego nowotworu złośliwego wywołanego promieniowaniem u osób, które przeżyły długoterminowo. Niestety, zostaną podjęte pewne ograniczenia INRT zgłoszone w poprzednich badaniach. Zaangażowane miejsca znajdują się tylko w głowie i szyi, a ramiona porównawcze nie zostały zaprojektowane w koreańskich badaniach. Chociaż wyniki Campbell i wsp. pokazują, że zmniejszenie rozmiaru pola z IFRT do INRT <5 cm utrzymuje niskie krańcowe ryzyko nawrotu bez wpływu na ogólny wynik, badanie miało charakter retrospektywny i nie analizowało wpływu konsolidacji INRT na skuteczność przez odpowiedź na chemioterapię. Co więcej, kliniczna docelowa objętość (CTV) INRT w badaniach Campbella i wsp. obejmowała objętość choroby przed chemioterapią, w granicach anatomicznych po chemioterapii, zamiast regionu biologicznego subklinicznej poważnej choroby. Jednocześnie koncepcja fizyczna, docelowa objętość planowania (PTV), musi zostać utworzona z CTV, biorąc pod uwagę ruch fizjologiczny i zmienność konfiguracji interfrakcji. W tym celu do 5 cm skierowane w „radioterapii zajętych węzłów chłonnych z marginesami do 5 cm (INRT <5 cm)” przez Campbella i wsp. odpowiada za niejednorodne marginesy. Rzeczywisty rozmiar pola radioterapii różnił się w zależności od uznania leczącego onkologa zajmującego się radioterapią.

Konieczne jest, aby badanie bez ograniczeń wynikających z poprzedniego badania było zaprojektowane w celu oceny skuteczności RT z mniejszym rozmiarem pola RT po wystarczającym leczeniu systemowym u pacjentów z DLBCL w stadium ograniczonym. Radioterapia miejsca zaangażowanego (ISRT), oparta na zmodyfikowanym polu zaangażowanym, ma na celu zmniejszenie objętości leczonego promieniowania i prawdopodobieństwa późnych skutków. Jego cele promieniowania obejmują całkowitą objętość guza (GTV), docelową objętość kliniczną (CTV) i docelową objętość planowania (PTV), które zostały określone w Raporcie Międzynarodowej Komisji ds. Jednostek Promieniowania i Pomiarów (ICRU) 50. Opiera się to na określeniu miejsca makroskopowej choroby przed chemioterapią, GTV i zastosowaniu objętości opartej na tomografii komputerowej z rozszerzeniem w celu utworzenia CTV w kierunku czaszkowo-ogonowym.

W porównaniu z IFRT, PFS i toksyczność związane z radioterapią miejsca zajętego (ISRT) miały być oceniane dla pacjentów CR i PR z DLBCL w stadium ograniczonym po wystarczającym leczeniu ogólnoustrojowym. CTV ISRT definiuje się jako obszar obejmujący objętość zmiany chorobowej przed chemioterapią z 1,5 cm marginesem poszerzonym czaszkowo-ogonowo w kierunku potencjalnego rozprzestrzeniania się limfy. CTV nie powinien rozciągać się w powietrze w płaszczyźnie poprzecznej i powinien być ograniczony do zajętego regionu węzłów chłonnych, określonego przez Grupę B raka i białaczki (CALGB). PTV jest następnie rozszerzany z CTV przez dodanie niezbędnego marginesu błędu ustawienia i ruchu narządów.