Účinnost konsolidační radioterapie se zapojeným místem u pacientů s omezeným stádiem difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je heterogenní skupina lymfomů a tvoří přibližně jednu třetinu všech diagnóz nehodgkinských lymfomů. Při diagnóze je přibližně u 25 % až 30 % pacientů zjištěno onemocnění v omezeném stadiu (stadium I-II). Kombinovaná modální terapie (CMT) zahrnující chemoterapii a interferenční radioterapii (IFRT) je optimálním řešením limitovaného stadia DLBCL. Směrnice National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučují tři cykly R-CHOP+IFRT pro rané stadium, nekomplikované onemocnění, ale také umožňují podání šesti až osmi cyklů R-CHOP s IFRT nebo bez IFRT. Tito pacienti mají příznivou prognózu s 5letým celkovým přežitím (OS) uváděným mezi 70 % a 92 % po léčbě s kurativním záměrem.

Ve skutečnosti je hodnota konsolidační radioterapie (RT) u omezeného stadia DLBCL v několika dobře známých zprávách nejistá. Patří mezi ně zpráva o pozdních relapsech ve studii SWOG, nedostatek přínosu přidání RT ke krátké chemoterapii v evropské studii u starších pacientů a hlášená výhoda režimu intenzivní chemoterapie oproti krátké CHOP plus RT u mladších pacientů studovaných v Evropě . Na druhé straně není jisté, kolik cyklů chemoterapie kombinující konsolidační RT je adekvátních k udržení účinnosti CMT u pacientů s omezeným stadiem DLBCL. Ve studii GELA LNH 93-1, samotné agresivní chemoterapii, byl režim intenzifikací dávky doxorubicinu, cyklofosfamidu, vindesinu, bleomycinu a prednisonu (ACVBP) navržen tak, aby porovnal se třemi cykly CHOP plus IFRT u pacientů ve stádiu I-II většinou nízkorizikový agresivní lymfom. Pacienti, kteří dostávali chemoterapii s intenzitou dávky, měli významně vyšší míru 5letého bez příhod a celkového přežití (OS), protože zkrácená terapie nestačila k překonání nadměrných vzdálených relapsů. Ve studii SWOG 8736 byly výsledky jasně ve prospěch zachování RT na palubě, ale křivky přežití bez progrese (PFS) a OS mezi třemi cykly ramene CHOP+IFRT a osmi cykly ramene CHOP se začínají překrývat po 7 letech a 9 let po léčbě kvůli nadměrnému počtu pozdních relapsů lymfomu ve skupině, která dostala tři cykly CHOP+IFRT. U pacientů starších 60 let s lokalizovaným agresivním lymfomem výsledky studie GELA LNH 93-4 ukazují, že 5leté přežití bez příznaků (EFS) a OS nebyly žádné významné rozdíly mezi čtyřmi cykly samotné CHOP a čtyřmi cykly CHOP následuje radiační terapie. Souhrnně řečeno, nestačí, že tři cykly CHOP jako systémová léčba ve zkrácené terapii léčené limitované stadium DLBCL podle výsledků předchozích randomizovaných studií. Tato zjištění jsou v souladu s retrospektivními výsledky M. D. Anderson Cancer Center (MDACC). Šest až osm cyklů chemoterapie může být adekvátní léčbou pro pacienty s omezeným stádiem DLBCL, kteří podstoupili RT, aby se zajistil významně lepší výsledek.

Za účelem zvýšení klinického přínosu a snížení pozdních komplikací souvisejících s ozařováním a/nebo chemoterapií byla v posledních letech zaměřena konsolidační RT po chemoterapii u pacientů s omezeným stadiem DLBCL. To je založeno na pozorování, že lokální recidiva je nejčastějším vzorem prvního selhání po samotné systémové terapii a IFRT dosahuje vynikající kontroly v terénu v původních místech onemocnění. Zlepšená lokální kontrola, dosažená přidáním radioterapie, se může promítnout do zlepšení dlouhodobých výsledků. Výhody přidání RT jsou zřejmé ve snížení nežádoucích účinků dávkově intenzifikované nebo vícecyklové chemoterapie, ve zvýšení lokální kontroly a dokonce i ve zlepšení OS. Komplikace související s konsolidační RT, včetně druhých malignit a jiných nenádorových pozdních příhod, však bylo třeba zdůraznit také u pacientů s omezeným stadiem DLBCL, kteří byli vyléčeni a mají dlouhodobé přežití. Snížení morbidity léčby je důležitým faktorem pro optimalizaci terapeutického poměru. Preferované možnosti zahrnují zmenšení velikosti pole záření a snížení dávky radioterapie. Obecná dávka byla vedena tak, že 30-36 Gy bylo zvládnuto u pacientů s kompletní odpovědí (CR) po chemoterapii a 40-50 Gy pro částečnou odpověď (PR). Ve srovnání s extenzivní radioterapií je krátká chemoterapie následovaná IFRT pro časné stadium onemocnění bezpečná a významně účinnější. Aby se udržela vysoká míra lokální kontroly onemocnění dosažená pomocí RT a zároveň se minimalizovala rizika radiací vyvolaných toxicit, byla u pacientů s omezeným stadiem DLBCL hlášena omezenější velikost radioterapeutického pole měnící se z IFRT na rozumný okraj od hrubého nádoru. . Korejské retrospektivní výsledky hlášené Yu ukazují, že OS a přežití bez relapsu (RFS) po 10 letech řízené radioterapií zapojeného uzlu (INRT) po mediánu 4 cyklů chemoterapie CHOP nebo R-CHOP má stejné léčebné výsledky ve srovnání s IFRT na 86 pacientech s DLBCL hlavy a krku stadia I., II. Velikost radioterapeutického pole INRT je více lokalizována tak, aby pokryla prechemoterapeutické makroskopické onemocnění s okraji alespoň 2 až 3 cm, přičemž nezahrnuje ipsilaterální celý krk. Cílem je snížit toxicitu vyvolanou radioterapií, Campbell et al. snížil velikost pole z IFRT na INRT<5 cm při léčbě limitovaného stadia DLBCL se zkrácenou systémovou terapií a konsolidační RT. Výsledky ukazují, že pouze vzdálený relaps byl nejčastějším vzorem prvního selhání a pouze okrajový relaps byl uklidňujícím způsobem vzácný (2 %) ve skupině INRT. TTP, PFS a OS nejsou ovlivněny redukcí radioterapeutického pole.

Menší RT pole se projeví nižší mírou radiací indukované toxicity a radiací indukované druhé malignity u dlouhodobě přeživších. Bohužel dojde k určitému omezení INRT uvedenému v předchozích studiích. Zapojená místa jsou pouze v oblasti hlavy a krku a srovnávací ramena nejsou navržena v korejském výzkumu. Ačkoli výsledky Campbella et al ukazují, že snížení velikosti pole z IFRT na INRT <5 cm udržuje nízké marginální riziko recidivy bez dopadu na celkový výsledek, výzkum byl retrospektivní a neanalyzoval, zda bude ovlivněna účinnost konsolidačního INRT. reakcí na chemoterapii. Kromě toho klinický cílový objem (CTV) INRT ve výzkumu Campbella et al. zahrnoval objem onemocnění před chemoterapií v rámci postchemoterapeutických anatomických limitů namísto biologické oblasti subklinického vyšetření makroskopického onemocnění. Současně musí být z CTV vytvořen fyzikální koncept, plánovací cílový objem (PTV), který bere v úvahu fyziologický pohyb a variace interfrakčního nastavení. Z tohoto důvodu odpovídá Campbell et al nejednotným okrajům až 5 cm nasměrovaných v „radioterapii zapojeného uzlu s okraji do 5 cm (INRT<5 cm)''. Skutečná velikost radioterapeutického pole se lišila podle uvážení ošetřujícího radiačního onkologa.

Je nezbytné, aby byl navržen výzkum bez omezení v předchozí studii, který by zhodnotil účinnost RT s menší velikostí pole RT po dostatečné systémové léčbě u pacientů s omezeným stadiem DLBCL. Radioterapie zapojeného místa (ISRT), založená na modifikovaném zapojeném poli, má za cíl snížit léčený objem záření a pravděpodobnost pozdních účinků. Mezi jeho radiační cíle patří hrubý objem nádoru (GTV), klinický cílový objem (CTV) a plánovací cílový objem (PTV), které byly definovány ve zprávě International Commission on Radiation Units and Measurements Report (ICRU) 50. To je založeno na definování místa hrubého onemocnění před chemoterapií, GTV a použití objemu založeného na CT s expanzí k vytvoření CTV v kranio-kaudálním směru.

Ve srovnání s IFRT měly být PFS a toxicity související s radioterapií zapojeného místa (ISRT) hodnoceny u pacientů s CR a PR s omezeným stadiem DLBCL po dostatečné systémové léčbě. CTV ISRT je definován jako oblast zahrnující prechemoterapeutický objem onemocnění s 1,5 cm okrajem rozšířeným kranio-kaudálně ve směru potenciálního lymfatického šíření. CTV by se nemělo šířit do vzduchu v příčné rovině a mělo by být omezeno v postižené oblasti lymfatických uzlin definované skupinou B rakoviny a leukémie (CALGB). PTV je pak prodlouženo z CTV přidáním potřebné rezervy pro chybu nastavení a pohyb orgánu.