Efficacia della radioterapia consolidata del sito interessato per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in stadio limitato

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è un gruppo eterogeneo di linfomi e costituisce circa un terzo di tutte le diagnosi di linfoma non Hodgkin. Alla diagnosi, circa il 25-30% dei pazienti presenta una malattia in stadio limitato (stadio I-II). La terapia in modalità combinata (CMT) che comprende la chemioterapia e la radioterapia a campo coinvolto (IFRT) è la gestione ottimale del DLBCL in stadio limitato. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano tre cicli di R-CHOP + IFRT per la malattia non bulky in stadio iniziale, ma consentono anche la somministrazione da sei a otto cicli di R-CHOP con o senza IFRT. Questi pazienti hanno una prognosi favorevole con tassi di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni riportati tra il 70% e il 92% dopo trattamenti con intento curativo.

In effetti, il valore della radioterapia di consolidamento (RT) nel DLBCL in stadio limitato è incerto in diversi rapporti ben noti. Questi includono la segnalazione di ricadute tardive nello studio SWOG, la mancanza di benefici per l'aggiunta di RT alla chemioterapia breve in uno studio europeo su pazienti anziani e il vantaggio riportato di un regime di chemioterapia intensiva rispetto a CHOP breve più RT in pazienti più giovani studiati in Europa . D'altra parte, non è chiaro quanti cicli di chemioterapia che combinano la RT di consolidamento siano adeguati per mantenere l'efficacia della CMT per i pazienti con DLBCL in stadio limitato. Nello studio di GELA LNH 93-1, una chemioterapia aggressiva da sola, un regime comprendeva doxorubicina, ciclofosfamide, vindesina, bleomicina e prednisone (ACVBP) a dose intensificata, è stato progettato per il confronto con tre cicli di CHOP più IFRT in pazienti con stadio I-II linfoma aggressivo per lo più a basso rischio. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia ad intensità di dose avevano tassi di sopravvivenza libera da eventi e globale (OS) a 5 anni significativamente più alti perché la terapia abbreviata non era sufficiente per superare le recidive a distanza eccessive. Nello studio SWOG 8736, i risultati erano chiaramente a favore del mantenimento della RT, ma le curve di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS tra tre cicli del braccio CHOP+IFRT e otto cicli del braccio CHOP iniziano a sovrapporsi a 7 anni ea 9 anni dal trattamento a causa dell'eccessivo numero di recidive di linfoma tardivo nel gruppo che ha ricevuto tre cicli di CHOP+IFRT. Per i pazienti di età superiore a 60 anni con linfoma aggressivo localizzato, i risultati dello studio GELA LNH 93-4 mostrano che la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni e l'OS non presentavano differenze significative tra quattro cicli di CHOP da solo e quattro cicli di CHOP seguito da radioterapia. In sintesi, non è sufficiente che tre cicli di CHOP come trattamento sistemico nella terapia abbreviata abbiano trattato il DLBCL in stadio limitato secondo i risultati di precedenti studi randomizzati. Questi risultati sono coerenti con i risultati retrospettivi del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Da sei a otto cicli di chemioterapia possono essere la gestione adeguata per i pazienti con DLBCL in stadio limitato che hanno ricevuto RT per garantire un risultato significativamente migliore.

Al fine di aumentare il beneficio clinico e ridurre le complicanze tardive correlate all'irradiazione e/o alla chemioterapia, negli ultimi anni è stato diretto il consolidamento della RT dopo la chemioterapia nei pazienti con DLBCL in stadio limitato. Ciò si basa sull'osservazione che la recidiva locale è il modello più comune di primo fallimento dopo la sola terapia sistemica e l'IFRT raggiunge un eccellente controllo in campo nei siti originari della malattia. Un migliore controllo locale, ottenuto con l'aggiunta della radioterapia, può tradursi in miglioramenti degli esiti a lungo termine. I vantaggi dell'aggiunta di RT sono evidenti nella riduzione degli eventi avversi della chemioterapia a dose intensificata o di più cicli, nell'aumento del controllo locale e persino nel miglioramento della OS. Tuttavia, le complicanze correlate alla RT di consolidamento, comprese le seconde neoplasie e altri eventi tardivi non neoplastici, erano anche necessarie per sottolineare per quei pazienti con DLBCL in stadio limitato, che sono stati curati e hanno una sopravvivenza a lungo termine. Ridurre la morbilità del trattamento è una considerazione importante per ottimizzare il rapporto terapeutico. Le opzioni preferite includono la riduzione delle dimensioni del campo di radiazioni e la riduzione della dose di radioterapia. La dose generale era stata guidata in modo da gestire 30-36 Gy per i pazienti con risposta completa (CR) dopo la chemioterapia e 40-50 Gy per la risposta parziale (PR). Rispetto alla radioterapia a campo esteso, la breve chemioterapia seguita da IFRT per la malattia in stadio iniziale è sicura e significativamente più efficace. Al fine di mantenere gli alti tassi di controllo locale della malattia raggiunti dalla RT, riducendo al minimo i rischi di tossicità indotta da radiazioni, la dimensione del campo radioterapico più limitato che passa da IFRT a un margine ragionevole dal tumore grossolano è stata segnalata in pazienti con DLBCL in stadio limitato . I risultati retrospettivi coreani riportati da Yu mostrano che l'OS e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 10 anni gestite dalla radioterapia dei linfonodi coinvolti (INRT) dopo una mediana di 4 cicli di chemioterapia CHOP o R-CHOP hanno gli stessi risultati di trattamento rispetto all'IFRT su 86 pazienti con DLBCL testa-collo in stadio I, II. Le dimensioni del campo radioterapico dell'INRT sono più localizzate per coprire la malattia macroscopica prechemioterapica con margini di almeno 2-3 cm senza includere l'intero collo omolaterale. Mirare a ridurre le tossicità indotte dalla radioterapia, Campbell et al. ridotto la dimensione del campo da IFRT a INRT<5 cm nel trattamento del DLBCL in stadio limitato con terapia sistemica abbreviata e RT di consolidamento. I risultati mostrano che la recidiva solo a distanza era il modello più comune di primo fallimento e la recidiva solo marginale era rassicurantemente poco frequente (2%) nel gruppo di INRT. TTP, PFS e OS non sono influenzati dalla riduzione del campo radioterapico.

Campi RT più piccoli si tradurranno in tassi più bassi di tossicità indotta da radiazioni e secondo tumore maligno indotto da radiazioni nei sopravvissuti a lungo termine. Sfortunatamente, saranno intraprese alcune limitazioni dell'INRT riportato in studi precedenti. I siti coinvolti sono solo nella testa e nel collo e le braccia di confronto non sono progettate nella ricerca coreana. Sebbene i risultati di Campbell et al mostrino che la riduzione della dimensione del campo da IFRT a INRT<5 cm mantiene un basso rischio di recidiva marginale senza alcun impatto sull'esito complessivo, la ricerca è stata retrospettiva e non ha analizzato se l'efficacia del consolidamento INRT ne risentisse dalla risposta della chemioterapia. Inoltre, il volume target clinico (CTV) dell'INRT nella ricerca di Campbell et al comprendeva il volume prechemioterapico della malattia, entro i limiti anatomici postchemioterapici invece della regione biologica del subclinico della malattia grossolana. Allo stesso tempo, un concetto fisico, il volume target di pianificazione (PTV) deve essere formato dal CTV considerando il movimento fisiologico e la variazione del set-up delle interfrazioni. Per questo, fino a 5 cm diretto in "radioterapia del nodo coinvolto con margini fino a 5 cm (INRT<5 cm)" da Campbell et al spiega i margini non uniformi. La dimensione effettiva del campo radioterapico variava a discrezione del radioterapista curante.

È necessario che una ricerca senza la limitazione di uno studio precedente sia progettata per valutare l'efficacia della RT con una dimensione del campo RT inferiore dopo un trattamento sistemico sufficiente per i pazienti con DLBCL in stadio limitato. La radioterapia del sito interessato (ISRT), basata su un campo interessato modificato, mira a ridurre il volume di radiazioni trattate e la probabilità di effetti tardivi. I suoi obiettivi di radiazione includono un volume tumorale lordo (GTV), un volume target clinico (CTV) e un volume target di pianificazione (PTV), che sono stati definiti nella Commissione internazionale sulle unità di radiazione e sul rapporto di misurazione (ICRU) 50. Questo si basa sulla definizione del sito della malattia grossolana prima della chemioterapia, il GTV e l'utilizzo di un volume basato su CT con un'espansione per formare un CTV nella direzione cranio-caudale.

Rispetto all'IFRT, la PFS e le tossicità correlate alla radioterapia del sito coinvolto (ISRT) dovevano essere valutate per i pazienti con CR e PR con DLBCL in stadio limitato dopo un trattamento sistemico sufficiente. Il CTV dell'ISRT è definito come la regione che include il volume prechemioterapico della malattia con un margine di 1,5 cm espanso cranio-caudale nella direzione della potenziale diffusione linfatica. Il CTV non dovrebbe estendersi in aria nel piano trasversale e dovrebbe essere limitato nella regione linfonodale coinvolta definita dal Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Il PTV viene quindi esteso dal CTV aggiungendo il margine necessario per l'errore di impostazione e il movimento dell'organo.