Eficácia da Radioterapia Consolidativa de Áreas Envolvidas para Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B em Estágio Limitado

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é um grupo heterogêneo de linfomas e constitui aproximadamente um terço de todos os diagnósticos de linfoma não-Hodgkin. No momento do diagnóstico, aproximadamente 25% a 30% dos pacientes apresentam doença em estágio limitado (estágio I-II). A terapia de modalidade combinada (CMT), incluindo quimioterapia e radioterapia de campo envolvido (IFRT), é o tratamento ideal do DLBCL em estágio limitado. As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam três ciclos de R-CHOP+IFRT para doença não volumosa em estágio inicial, mas também permitem a administração de seis a oito ciclos de R-CHOP com ou sem IFRT. Esses pacientes têm um prognóstico favorável com taxas de sobrevida global (OS) em 5 anos relatadas entre 70% e 92% após tratamentos com intenção curativa.

Na verdade, o valor da radioterapia de consolidação (RT) em DLBCL em estágio limitado é incerto em vários relatórios bem conhecidos. Estes incluem o relato de recaídas tardias no estudo SWOG, a falta de benefício da adição de RT à quimioterapia breve em um estudo europeu de pacientes idosos e a vantagem relatada de um regime quimioterápico intensivo sobre o breve CHOP mais RT em pacientes mais jovens estudados na Europa . Por outro lado, é incerto quantos ciclos de quimioterapia combinando RT de consolidação são adequados para manter a eficácia da CMT em pacientes com DLBCL em estágio limitado. No estudo de GELA LNH 93-1, uma quimioterapia agressiva sozinha, um regime de doxorrubicina intensificada, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina e prednisona (ACVBP), foi projetado para comparar com três ciclos de CHOP mais IFRT em pacientes com estágio I-II principalmente linfoma agressivo de baixo risco. Os pacientes que receberam a quimioterapia de intensidade de dose tiveram taxas significativamente maiores de 5 anos livres de eventos e sobrevida global (OS) porque a terapia abreviada não foi suficiente para superar as recaídas distantes excessivas. No estudo SWOG 8736, os resultados foram claramente a favor de manter a RT a bordo, mas as curvas de sobrevida livre de progressão (PFS) e OS entre três ciclos do braço CHOP+IFRT e oito ciclos do braço CHOP começam a se sobrepor aos 7 anos e aos 9 anos após o tratamento devido ao número excessivo de recidivas tardias de linfoma no grupo que recebeu três ciclos de CHOP+IFRT. Para pacientes com mais de 60 anos com linfoma agressivo localizado, os resultados do estudo GELA LNH 93-4 mostram que a sobrevida livre de eventos (EFS) em 5 anos e a OS não foram diferenças significativas entre quatro ciclos de CHOP sozinho e quatro ciclos de CHOP seguida de radioterapia. Em resumo, não é suficiente que três ciclos de CHOP como tratamento sistêmico na terapia abreviada tratem DLBCL de estágio limitado de acordo com os resultados de estudos randomizados anteriores. Esses achados são consistentes com os resultados retrospectivos do M. D. Anderson Cancer Center (MDACC). Seis a oito ciclos de quimioterapia podem ser o tratamento adequado para pacientes com DLBCL em estágio limitado que receberam RT para garantir um resultado significativamente melhor.

A fim de aumentar o benefício clínico e diminuir as complicações tardias relacionadas à irradiação e/ou quimioterapia, a RT de consolidação após a quimioterapia em pacientes com DLBCL em estágio limitado tem sido direcionada nos últimos anos. Isso se baseia na observação de que a recorrência local é o padrão mais comum de primeira falha após a terapia sistêmica isolada e a IFRT alcança excelente controle interno nos locais originais da doença. O controle local aprimorado, obtido pela adição de radioterapia, pode se traduzir em melhorias nos resultados a longo prazo. As vantagens da adição de RT são óbvias na redução de eventos adversos da quimioterapia com dose intensificada ou mais ciclos, no aumento do controle local e até na melhora da EO. No entanto, as complicações relacionadas à RT de consolidação, incluindo segunda malignidade e outros eventos tardios não neoplásicos, também foram necessárias para enfatizar aqueles pacientes com DLBCL em estágio limitado, que foram curados e têm sobrevida em longo prazo. Reduzir a morbidade do tratamento é uma consideração importante para otimizar a relação terapêutica. As opções preferidas incluem redução do tamanho do campo de radiação e diminuição da dose de radioterapia. A dose geral foi orientada para 30-36Gy para pacientes com resposta completa (CR) após a quimioterapia e 40-50Gy para resposta parcial (PR). Em comparação com a radioterapia de campo extenso, a quimioterapia breve seguida de IFRT para doença em estágio inicial é segura e significativamente mais eficaz. A fim de manter as altas taxas de controle local da doença alcançadas pela RT, minimizando os riscos de toxicidades induzidas por radiação, o tamanho do campo de radioterapia mais limitado, mudando de IFRT para margem razoável do tumor bruto, foi relatado em pacientes com DLBCL em estágio limitado . Os resultados retrospectivos coreanos relatados por Yu mostram que a OS e a sobrevida livre de recaída (RFS) em 10 anos gerenciados por radioterapia de nódulo envolvido (INRT) após mediana de 4 ciclos de quimioterapia CHOP ou R-CHOP tem os mesmos resultados de tratamento em comparação com IFRT em 86 pacientes com estágio I, II cabeça e pescoço DLBCL. O tamanho do campo de radioterapia do INRT é mais localizado para cobrir a doença macroscópica pré-quimioterapia com margens de pelo menos 2 a 3 cm, embora não inclua todo o pescoço ipsilateral. Com o objetivo de reduzir as toxicidades induzidas pela radioterapia, Campbell et al. reduziu o tamanho do campo de IFRT para INRT <5 cm no tratamento de DLBCL em estágio limitado com terapia sistêmica abreviada e RT de consolidação. Os resultados mostram que a recidiva apenas à distância foi o padrão mais comum de primeira falha, e a recidiva apenas marginal foi tranquilizadoramente infrequente (2%) no grupo de INRT. O TTP, PFS e OS não são afetados pela redução do campo de radioterapia.

Campos de RT menores se traduzirão em taxas mais baixas de toxicidade induzida por radiação e segunda malignidade induzida por radiação em sobreviventes de longo prazo. Infelizmente, alguma limitação do INRT relatada em estudos anteriores será realizada. Os locais envolvidos são apenas na cabeça e pescoço e os braços de comparação não são projetados na pesquisa coreana. Embora os resultados de Campbell et al mostrem que a redução do tamanho do campo de IFRT para INRT <5 cm mantém um baixo risco de recorrência marginal sem impacto no resultado geral, a pesquisa foi retrospectiva e não analisou se a eficácia da consolidação INRT foi afetada pela resposta da quimioterapia. Além disso, o volume alvo clínico (CTV) do INRT na pesquisa de Campbell et al abrangeu o volume pré-quimioterapia da doença, dentro dos limites anatômicos pós-quimioterapia, em vez da região biológica da doença subclínica ou macroscópica. Ao mesmo tempo, um conceito físico, o volume alvo de planejamento (PTV) deve ser formado a partir do CTV, considerando o movimento fisiológico e a variação de configuração de interfração. Para isso, os até 5 cm direcionados em "radioterapia de nódulo envolvido com margens até 5 cm (INRT<5 cm)'' de Campbell et al respondem pelas margens não uniformes. O tamanho real do campo de radioterapia variou de acordo com o critério do radioterapeuta responsável pelo tratamento.

É necessário que uma pesquisa sem a limitação do estudo anterior seja projetada para avaliar a eficácia da RT com tamanho de campo de RT menor após tratamento sistêmico suficiente para pacientes com DLBCL em estágio limitado. A radioterapia do local envolvido (ISRT), baseada em um campo envolvido modificado, visa reduzir o volume de radiação tratado e a probabilidade de efeitos tardios. Seus alvos de radiação incluem um volume tumoral bruto (GTV), um volume alvo clínico (CTV) e um volume alvo de planejamento (PTV), que foram definidos na Comissão Internacional de Unidades de Radiação e Relatório de Medições (ICRU) 50. Isso se baseia na definição do local da doença macroscópica antes da quimioterapia, o GTV e no uso de um volume baseado em TC com uma expansão para formar um CTV na direção crânio-caudal.

Em comparação com o IFRT, o PFS e as toxicidades relacionadas à radioterapia no local envolvido (ISRT) foram avaliados para pacientes CR e PR com DLBCL em estágio limitado após tratamento sistêmico suficiente. O CTV do ISRT é definido como a região que inclui o volume pré-quimioterapia da doença com margem de 1,5 cm expandida craniocaudalmente na direção da potencial disseminação linfática. O CTV não deve se estender para o ar no plano transversal e deve ser limitado na região do linfonodo envolvida definida pelo Grupo B de Câncer e Leucemia (CALGB). O PTV é então estendido do CTV adicionando a margem necessária para erro de configuração e movimento do órgão.