Wirksamkeit der konsolidierenden Strahlentherapie an beteiligten Stellen bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom im begrenzten Stadium

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine heterogene Gruppe von Lymphomen und macht etwa ein Drittel aller Non-Hodgkin-Lymphom-Diagnosen aus. Bei der Diagnose wird bei etwa 25 % bis 30 % der Patienten eine Erkrankung im begrenzten Stadium (Stadium I-II) festgestellt. Die Kombinationstherapie (CMT) einschließlich Chemotherapie und Involved-Field-Strahlentherapie (IFRT) ist die optimale Behandlung von DLBCL im begrenzten Stadium. Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen drei Zyklen R-CHOP+IFRT für nicht voluminöse Erkrankungen im Frühstadium, erlauben aber auch die Verabreichung von sechs bis acht Zyklen R-CHOP mit oder ohne IFRT. Diese Patienten haben eine günstige Prognose mit berichteten 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (OS) zwischen 70 % und 92 % nach Behandlungen mit kurativer Absicht.

Tatsächlich ist der Wert einer Konsolidierungsstrahlentherapie (RT) bei DLBCL im begrenzten Stadium in mehreren bekannten Berichten ungewiss. Dazu gehören der Bericht über späte Schübe in der SWOG-Studie, der fehlende Nutzen einer zusätzlichen RT zu einer kurzen Chemotherapie in einer europäischen Studie mit älteren Patienten und der berichtete Vorteil einer intensiven Chemotherapie gegenüber einer kurzen CHOP plus RT bei jüngeren Patienten, die in Europa untersucht wurden . Andererseits ist es ungewiss, wie viele Zyklen einer Chemotherapie in Kombination mit konsolidierender RT ausreichen, um die Wirksamkeit der CMT bei Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium aufrechtzuerhalten. In der Studie mit GELA LNH 93-1, einer aggressiven Chemotherapie allein, wurde ein Regime mit doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin und Prednison (ACVBP) dosisintensiviert, um es mit drei Zyklen CHOP plus IFRT bei Patienten im Stadium zu vergleichen I-II meist aggressives Lymphom mit niedrigem Risiko. Patienten, die die Dosis-Intensitäts-Chemotherapie erhielten, hatten signifikant höhere ereignisfreie 5-Jahres- und Gesamtüberlebensraten (OS), da die verkürzte Therapie nicht ausreichte, um die übermäßigen Fernschübe zu überwinden. In der SWOG 8736-Studie sprachen die Ergebnisse eindeutig dafür, die RT an Bord zu belassen, aber die Kurven des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der OS-Kurven zwischen drei Zyklen des CHOP+IFRT-Arms und acht Zyklen des CHOP-Arms beginnen sich nach 7 Jahren zu überlappen und 9 Jahre nach der Behandlung aufgrund der übermäßigen Anzahl von späten Lymphom-Schüben in der Gruppe, die drei Zyklen CHOP+IFRT erhielt. Bei Patienten über 60 Jahren mit lokalisiertem aggressivem Lymphom zeigen die Ergebnisse der Studie GELA LNH 93-4, dass das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren keine signifikanten Unterschiede zwischen vier CHOP-Zyklen allein und vier CHOP-Zyklen aufwiesen gefolgt von einer Strahlentherapie. Zusammenfassend ist es nach den Ergebnissen früherer randomisierter Studien nicht ausreichend, dass drei Zyklen CHOP als systemische Behandlung in der abgekürzten Therapie DLBCL im begrenzten Stadium behandelten. Diese Ergebnisse stimmen mit den retrospektiven Ergebnissen des M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) überein. Sechs bis acht Zyklen Chemotherapie können die angemessene Behandlung für Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium sein, die eine RT erhalten haben, um ein signifikant besseres Ergebnis sicherzustellen.

Um den klinischen Nutzen zu erhöhen und die Spätkomplikationen im Zusammenhang mit Bestrahlung und/oder Chemotherapie zu verringern, wurde in den letzten Jahren bei Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium eine Konsolidierungs-RT nach einer Chemotherapie verordnet. Dies basiert auf der Beobachtung, dass Lokalrezidive das häufigste Muster des Erstversagens nach alleiniger systemischer Therapie sind und die IFRT eine hervorragende Infield-Kontrolle an den ursprünglichen Krankheitsherden erreicht. Eine verbesserte lokale Kontrolle, die durch die zusätzliche Strahlentherapie erreicht wird, kann zu Verbesserungen der langfristigen Ergebnisse führen. Die Vorteile der Zugabe von RT sind offensichtlich in der Verringerung von unerwünschten Ereignissen einer dosisintensivierten oder Chemotherapie mit mehreren Zyklen, in der Erhöhung der lokalen Kontrolle und sogar in der Verbesserung des OS. Die Komplikationen im Zusammenhang mit der Konsolidierungs-RT, einschließlich Zweitmalignome und andere nicht-neoplastische Spätereignisse, mussten jedoch auch für die Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium hervorgehoben werden, die geheilt wurden und ein langfristiges Überleben haben. Die Verringerung der Morbidität der Behandlung ist ein wichtiger Aspekt zur Optimierung des therapeutischen Verhältnisses. Zu den bevorzugten Optionen gehören die Reduzierung der Strahlungsfeldgröße und die Reduzierung der Strahlentherapiedosis. Die allgemeine Dosis war darauf ausgerichtet, dass 30–36 Gy für Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR) nach der Chemotherapie und 40–50 Gy für partielles Ansprechen (PR) verabreicht wurden. Im Vergleich zur Extensivfeld-Strahlentherapie ist die kurze Chemotherapie mit anschließender IFRT im Frühstadium der Erkrankung sicher und deutlich effektiver. Um die durch RT erzielten hohen Raten der lokalen Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Risiken strahleninduzierter Toxizitäten zu minimieren, wurde bei Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium über die begrenztere Strahlentherapiefeldgröße berichtet, die von IFRT auf einen angemessenen Abstand zum Bruttotumor geändert wurde . Die von Yu berichteten retrospektiven Ergebnisse aus Korea zeigen, dass das OS und das rezidivfreie Überleben (RFS) nach 10 Jahren mit Involved-Node Radiotherapy (INRT) nach median 4 Zyklen CHOP- oder R-CHOP-Chemotherapie im Vergleich zu IFRT die gleichen Behandlungsergebnisse aufweisen an 86 Patienten mit Kopf-Hals-DLBCL im Stadium I, II. Die Strahlentherapiefeldgröße von INRT ist stärker lokalisiert, um die grobe Erkrankung vor der Chemotherapie mit Rändern von mindestens 2 bis 3 cm abzudecken, schließt jedoch den ipsilateralen gesamten Hals nicht ein. Streben danach, durch Strahlentherapie induzierte Toxizitäten zu reduzieren, Campbell et al. reduzierte die Feldgröße von IFRT auf INRT<5 cm bei der Behandlung von DLBCL im begrenzten Stadium mit abgekürzter systemischer Therapie und konsolidierender RT. Die Ergebnisse zeigen, dass ein Fernrezidiv das häufigste Erstversagensmuster war und ein marginales Rezidiv beruhigend selten war (2 %) in der INRT-Gruppe. TTP, PFS und OS werden durch die Reduktion des Strahlenfeldes nicht beeinflusst.

Kleinere RT-Felder führen bei Langzeitüberlebenden zu niedrigeren Raten von strahleninduzierter Toxizität und strahleninduzierter zweiter Malignität. Leider wird eine gewisse Einschränkung der in früheren Studien berichteten INRT vorgenommen. Die beteiligten Stellen befinden sich nur an Kopf und Hals, und Vergleichsarme wurden in der koreanischen Forschung nicht entwickelt. Obwohl die Ergebnisse von Campbell et al. zeigen, dass die Verringerung der Feldgröße von IFRT auf INRT < 5 cm ein niedriges marginales Rezidivrisiko ohne Auswirkungen auf das Gesamtergebnis beibehält, war die Studie retrospektiv und analysierte nicht, ob die Wirksamkeit der konsolidierenden INRT beeinträchtigt wird durch das Ansprechen der Chemotherapie. Darüber hinaus umfasste das klinische Zielvolumen (CTV) von INRT in der Forschung von Campbell et al. das Krankheitsvolumen vor der Chemotherapie innerhalb der anatomischen Grenzen nach der Chemotherapie anstelle der biologischen Region der subklinischen makroskopischen Erkrankung. Gleichzeitig muss ein physikalisches Konzept, das Planungszielvolumen (PTV) aus CTV unter Berücksichtigung der physiologischen Bewegung und interfraktionellen Setup-Variation gebildet werden. Dafür sind die bis zu 5 cm bei der „beteiligten Lymphknoten-Strahlentherapie mit Rändern bis zu 5 cm (INRT < 5 cm)“ von Campbell et al. für die ungleichmäßigen Ränder verantwortlich. Die tatsächliche Größe des Strahlentherapiefelds variierte je nach Ermessen des behandelnden Radioonkologen.

Es ist notwendig, dass eine Studie ohne die Beschränkung auf frühere Studien so konzipiert wird, dass die Wirksamkeit von RT mit einer kleineren RT-Feldgröße nach einer ausreichenden systemischen Behandlung für Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium bewertet wird. Die Involved-Site-Radiotherapie (ISRT), basierend auf einem modifizierten Involved-Field, zielt darauf ab, das behandelte Strahlenvolumen und die Wahrscheinlichkeit von Spätfolgen zu reduzieren. Seine Strahlungsziele umfassen ein Bruttotumorvolumen (GTV), ein klinisches Zielvolumen (CTV) und ein Planungszielvolumen (PTV), die im Bericht der International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) 50 definiert wurden. Dies basiert auf der Definition des Ortes der groben Erkrankung vor der Chemotherapie, dem GTV und der Verwendung eines CT-basierten Volumens mit einer Erweiterung, um ein CTV in kranio-kaudaler Richtung zu bilden.

Im Vergleich zur IFRT sollten das PFS und die Toxizitäten im Zusammenhang mit der Strahlentherapie an der beteiligten Stelle (ISRT) für CR- und PR-Patienten mit DLBCL im begrenzten Stadium nach ausreichender systemischer Behandlung bewertet werden. Der CTV der ISRT ist definiert als die Region, die das Krankheitsvolumen vor der Chemotherapie mit einem 1,5 cm breiten Rand von kranio-kaudal in Richtung einer potenziellen lymphatischen Ausbreitung umfasst. Das CTV sollte sich in der Querebene nicht in die Luft erstrecken und sollte auf die betroffene Lymphknotenregion begrenzt sein, die von der Cancer and Leukemia Group B (CALGB) definiert wurde. Das PTV wird dann von CTV erweitert, indem der notwendige Spielraum für Einrichtungsfehler und Organbewegung hinzugefügt wird.