Un estudio abierto multicéntrico de fase Ib/II de bemcentinib (BGB324) en pacientes con AML o SMD

Criterios de inclusión:

1. Entrega de consentimiento informado por escrito firmado.

2. Confirmación histológica, molecular o citológica de:

   1. Parte A: los participantes deben haber recibido tratamiento previo con quimioterapia citotóxica (con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas) o un modulador de la expresión génica, como un agente desmetilante. Los participantes aptos para la quimioterapia intensiva deben estar en una segunda o posterior recaída o ser refractarios a al menos dos regímenes de inducción. Si eran elegibles, deberían haberse sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los participantes que reciban un aloinjerto en la primera remisión serían elegibles en el momento de la recaída. Los participantes que no son aptos para la quimioterapia intensiva como resultado de la edad avanzada o las comorbilidades deben haber recaído después de al menos una línea de terapia o ser refractarios.
   2. Parte B1: Participantes con AML que no son aptos para quimioterapia intensiva como resultado de edad avanzada o comorbilidades. Los participantes deben haber recaído después de al menos una línea de terapia o ser refractarios a dicha terapia previa. Los participantes no deberían haber recibido quimioterapia intensiva con dosis estándar.
   3. Parte B2: Participantes con AML que no son aptos para quimioterapia intensiva como resultado de la edad avanzada o comorbilidades y que son aptos para recibir tratamiento con citarabina.
   4. Parte B3: Participantes con AML que no son aptos para quimioterapia intensiva como resultado de la edad avanzada o comorbilidades y que son aptos para recibir tratamiento con decitabina.
   5. Parte B4: Participantes con MDS (con la excepción de la supresión 5q MDS), incluidos los participantes de riesgo intermedio y alto que deben haber recibido tratamiento previo para su enfermedad. El tratamiento previo puede incluir a aquellos participantes que hayan recibido agentes hipometilantes, decitabina u otros tratamientos aprobados para SMD.

   6. Parte B5: Participantes con LMA recidivante o refractaria que no son aptos para quimioterapia intensiva como resultado de edad avanzada o comorbilidades que cumplen los siguientes criterios:

      • Debe haber recibido al menos un tratamiento previo para la AML Es apto para recibir tratamiento con citarabina en "dosis baja" (LDAC). LDAC se define como 20 mg de citarabina administrados por vía subcutánea dos veces al día durante 10 días cada 28 días. El número de participantes con LMA refractaria, definida como ausencia de respuesta hematológica al último tratamiento de LMA y/o participantes que han recibido 2 o más tratamientos previos para la LMA, se limitará a 1/3 del tamaño de la muestra (es decir, no más de 6 participantes evaluables).
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
4. 18 años de edad o más.
5. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a tomar su primera dosis de bemcentinib. Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (como implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos inyectables, dispositivo intrauterino con espirales de hormonas, abstinencia sexual total, vasectomía) durante todo el estudio y durante >=3 meses después la última dosis de bemcentinib.

Las participantes femeninas se consideran NO en edad fértil si tienen antecedentes de esterilidad quirúrgica o evidencia de estado posmenopáusico definido como cualquiera de los siguientes:

1. Menopausia natural con última menstruación hace >1 año.
2. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año.
3. Menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que tienen un donante compatible y son candidatos para un alotrasplante de médula ósea.
2. embarazada o lactando

3. Antecedentes de las siguientes afecciones cardíacas:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > Clase II según la New York Heart Association (definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales)
   • Evento cardíaco isquémico que incluye infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis. Los participantes con antecedentes o evidencia de ECG de infarto de miocardio antiguo deben ser discutidos con el Patrocinador para confirmar la elegibilidad.
   • Enfermedad cardíaca no controlada, incluida la angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, PA sistólica sostenida >160 mmHg o PA diastólica >90 mmHg), o necesidad de cambiar la medicación dentro de las 6 semanas posteriores a la prestación del consentimiento debido a la falta de control de la PA
   • Antecedentes o presencia de bradicardia sostenida (<=55 latidos por minuto), bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o arritmia ventricular.

   Nota: Los participantes con arritmia supraventricular deben consultarse con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.

   • Antecedentes familiares de síndrome de QTc largo; antecedentes personales de síndrome de QTc prolongado o prolongación previa de QTc inducida por fármacos de al menos grado 3 (QTc >500 ms).
   • Presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc, p. insuficiencia cardíaca resistente o tratada inadecuadamente, presencia de hipopotasemia o hipomagnesemia que no se corrige o no responde a la terapia de reemplazo o hipotiroidismo tratado inadecuadamente según lo definido por la hormona estimulante de la tiroides que no está dentro del rango esperado de la institución.
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (menor que el límite inferior normal para participantes de esa edad en la institución de tratamiento o <45 %, lo que sea menor).
5. Tratamiento actual con cualquier agente que prolongue el intervalo QT y tenga riesgo de Torsades de Pointes que no se puede interrumpir al menos 5 semividas o 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Consulte el Apéndice 3 para ver la lista de medicamentos relevantes.
6. ECG de detección de 12 derivaciones con un QTcF medible >450 ms.
7. Infección en curso que requiere tratamiento sistémico. son elegibles los participantes que toman antimicrobianos profilácticos o que no han tenido fiebre durante las 48 horas posteriores al inicio de los antimicrobianos.
8. Función hepática inadecuada demostrada por bilirrubina sérica >=1,5 veces los límites superiores del rango normal (ULN) o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >=2,5 veces el ULN (o >=5 veces el ULN para AST o ALT en presencia de compromiso hepático por leucemia).
9. Incapacidad para tolerar la medicación oral.
10. Enfermedad gastrointestinal existente que afecte la absorción del fármaco, como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn.
11. Intolerancia conocida a la lactosa.
12. Requiere antagonistas de la vitamina K. Nota: pueden incluirse participantes que reciben dosis bajas prescritas para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso.
13. Tratamiento con cualquiera de los siguientes antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos dentro de los 3 días posteriores a la administración de bemcentinib.
14. Tratamiento con cualquier medicamento que sea predominantemente metabolizado por CYP3A4 y tenga un índice terapéutico estrecho.
15. Resección intestinal previa que interferiría en la absorción del fármaco.
16. Evidencia de enfermedad gastrointestinal de injerto contra huésped en curso.
17. Trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 6 meses.
18. Deterioro de la función renal demostrado por un aclaramiento de creatinina <30 ml/min determinado por la fórmula de Cockcroft-Gault.
19. Radioterapia o quimioterapia dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de bemcentinib (que no sea hidroxiurea).
20. Recibir un tratamiento contra el cáncer en investigación al mismo tiempo o dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto) del fármaco original o cualquier metabolito activo conocido antes de comenzar con bemcentinib.
21. Toxicidad CTCAE >= Grado 2 no resuelta (aparte de la toxicidad estable) de la terapia anticancerígena anterior, excluyendo la alopecia.
22. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o no compensadas que hagan que los participantes no deseen participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
23. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa y no controlada, incluida la leucemia del SNC.
24. Infección activa con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus de la hepatitis B o C: no se requiere la detección de infecciones virales para ingresar a este estudio.
25. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de bemcentinib, excluyendo biopsias de piel y procedimientos para la inserción de dispositivos de acceso venoso central.
26. Hipersensibilidad a citarabina, decitabina o alguno de sus excipientes.
27. Exposición previa a Astellas ASP2215 (inhibidor de FLT3/AXL - gilteritinib).