Eine multizentrische offene Phase-Ib/II-Studie zu Bemcentinib (BGB324) bei Patienten mit AML oder MDS

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten schriftlichen Einverständniserklärung.

2. Histologische, molekulare oder zytologische Bestätigung von:

   1. Teil A: Die Teilnehmer müssen zuvor eine Behandlung mit einer zytotoxischen Chemotherapie (mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation) oder einem Genexpressionsmodulator, beispielsweise einem Demethylierungsmittel, erhalten haben. Teilnehmer, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, sollten sich in einem zweiten oder nachfolgenden Rückfall befinden oder auf mindestens zwei Induktionstherapien refraktär sein. Wenn sie geeignet sind, sollten sie sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben. Teilnehmer, die in der ersten Remission ein Allotransplantat erhalten, wären zum Zeitpunkt des Rückfalls teilnahmeberechtigt. Teilnehmer, die aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters oder von Komorbiditäten für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, sollten nach mindestens einer Therapielinie einen Rückfall erlitten haben oder refraktär sein.
   2. Teil B1: Teilnehmer mit AML, die aufgrund fortgeschrittenen Alters oder Komorbiditäten für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Die Teilnehmer sollten nach mindestens einer Therapielinie einen Rückfall erlitten haben oder auf eine solche vorherige Therapie nicht angesprochen haben. Die Teilnehmer sollten keine intensive Chemotherapie in Standarddosis erhalten haben.
   3. Teil B2: Teilnehmer mit AML, die aufgrund zunehmenden Alters oder Komorbiditäten für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind und für eine Behandlung mit Cytarabin geeignet sind.
   4. Teil B3: Teilnehmer mit AML, die aufgrund zunehmenden Alters oder von Komorbiditäten für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind und für eine Behandlung mit Decitabin geeignet sind.
   5. Teil B4: Teilnehmer mit MDS (mit Ausnahme der Deletion 5q MDS), einschließlich Teilnehmer mit mittlerem und hohem Risiko, die zuvor eine Behandlung für ihre Krankheit erhalten haben müssen. Eine vorherige Behandlung kann diejenigen Teilnehmer einschließen, die Hypomethylierungsmittel, Decitabin oder andere zugelassene Behandlungen für MDS erhalten haben.

   6. Teil B5: Teilnehmer mit rezidivierter oder refraktärer AML, die aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters oder von Komorbiditäten, die die folgenden Kriterien erfüllen, für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind:

      • Muss mindestens eine vorherige Behandlung wegen AML erhalten haben. Sind für eine Behandlung mit „niedrig dosiertem“ Cytarabin (LDAC) geeignet. LDAC ist definiert als 20 mg Cytarabin, das alle 28 Tage zweimal täglich über 10 Tage subkutan verabreicht wird. Die Anzahl der Teilnehmer mit refraktärer AML, definiert als keine hämatologische Reaktion auf die letzte AML-Behandlung und/oder Teilnehmer, die zuvor zwei oder mehr AML-Behandlungen erhalten haben, wird auf 1/3 der Stichprobengröße (d. h. nicht mehr als 6 auswertbare Teilnehmer).
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
4. Alter 18 Jahre oder älter.
5. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor Einnahme der ersten Bemcentinib-Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Männliche Teilnehmer und weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen während der gesamten Studie und für mehr als 3 Monate danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar mit Hormonspiralen, völlige sexuelle Abstinenz, Vasektomie). die letzte Dosis Bemcentinib.

Weibliche Teilnehmer gelten als NICHT im gebärfähigen Alter, wenn sie in der Vergangenheit chirurgische Sterilität hatten oder einen postmenopausalen Status aufweisen, der als einer der folgenden Punkte definiert ist:

1. Natürliche Wechseljahre mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
2. Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
3. Eine Chemotherapie löste die Menopause aus, die letzte Menstruation lag >1 Jahr zurück.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die einen passenden Spender haben und Kandidaten für eine allogene Knochenmarktransplantation sind.
2. Schwanger oder stillend

3. Vorgeschichte der folgenden Herzerkrankungen:

   • Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von >Klasse II gemäß der New York Heart Association (definiert als symptomatisch bei weniger als normaler Aktivität)
   • Ischämisches Herzereignis einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis. Teilnehmer mit Vorgeschichte oder EKG-Nachweis eines alten Myokardinfarkts sollten mit dem Sponsor besprochen werden, um die Teilnahmeberechtigung zu bestätigen.
   • Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. anhaltender systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg) oder Notwendigkeit einer Medikamentenumstellung innerhalb von 6 Wochen nach Erteilung der Einwilligung aufgrund mangelnder Blutdruckkontrolle
   • Anamnese oder Vorliegen einer anhaltenden Bradykardie (<=55 Schläge pro Minute), eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder einer ventrikulären Arrhythmie.

   Hinweis: Teilnehmer mit supraventrikulärer Arrhythmie sollten mit dem Sponsor besprochen werden, um die Teilnahmeberechtigung zu bestätigen.

   • Familienanamnese mit langem QTc-Syndrom; persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder einer früheren medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung von mindestens Grad 3 (QTc > 500 ms).
   • Vorhandensein von Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, z. B. resistente oder unzureichend behandelte Herzinsuffizienz, Vorliegen einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die nicht durch eine Ersatztherapie korrigiert wird oder nicht darauf anspricht, oder unzureichend behandelte Hypothyreose gemäß Definition des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons, das nicht im erwarteten Bereich der Einrichtung liegt.
4. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (weniger als die untere Normgrenze für Teilnehmer dieses Alters an der behandelnden Einrichtung oder <45 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist).
5. Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er eine QT-Verlängerung verursacht und ein Risiko für Torsades de Pointes birgt, das nicht mindestens 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt werden kann. Eine Liste relevanter Medikamente finden Sie in Anhang 3.
6. Screening eines 12-Kanal-EKGs mit einem messbaren QTcF >450 ms.
7. Anhaltende Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die prophylaktisch antimikrobielle Medikamente einnehmen oder 48 Stunden nach Beginn der antimikrobiellen Behandlung fieberfrei waren.
8. Unzureichende Leberfunktion, nachgewiesen durch Serumbilirubin >= das 1,5-fache der Obergrenzen des Normalbereichs (ULN) oder Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) >= das 2,5-fache des ULN (oder >= das 5-fache des ULN für AST oder). ALT bei Vorliegen einer Leberbeteiligung durch Leukämie).
9. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen.
10. Bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen, wie Zöliakie oder Morbus Crohn.
11. Bekannte Laktoseintoleranz.
12. Benötigt Vitamin-K-Antagonisten. Hinweis: Teilnehmer, denen niedrige Dosen verschrieben werden, um die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte aufrechtzuerhalten, können eingeschlossen sein.
13. Behandlung mit einem der folgenden H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmer oder Antazida innerhalb von 3 Tagen nach der Verabreichung von Bemcentinib.
14. Behandlung mit einem Medikament, das überwiegend über CYP3A4 metabolisiert wird und eine geringe therapeutische Breite hat.
15. Vorherige Darmresektion, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen würde.
16. Hinweise auf eine anhaltende gastrointestinale Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
17. Hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten.
18. Beeinträchtigte Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance von <30 ml/min, bestimmt nach der Cockcroft-Gault-Formel.
19. Strahlentherapie oder Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung von Bemcentinib (außer Hydroxyharnstoff).
20. Sie erhalten gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) ein Prüfpräparat gegen Krebs entweder des Ausgangsarzneimittels oder eines bekannten aktiven Metaboliten vor Beginn der Behandlung mit Bemcentinib.
21. Ungelöste CTCAE >=Grad-2-Toxizität (außer stabiler Toxizität) aufgrund einer früheren Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
22. Alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme der Teilnehmer an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten.
23. Aktive, unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich ZNS-Leukämie.
24. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Viren – ein Screening auf Virusinfektionen ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich.
25. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Bemcentinib – ausgenommen Hautbiopsien und Eingriffe zur Einführung zentralvenöser Zugangsgeräte.
26. Überempfindlichkeit gegen Cytarabin, Decitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
27. Vorherige Exposition gegenüber Astellas ASP2215 (FLT3/AXL-Inhibitor – Gilteritinib).