En öppen fas Ib/II multicenterstudie av Bemcentinib (BGB324) hos patienter med AML eller MDS

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat skriftligt informerat samtycke.

2. Histologisk, molekylär eller cytologisk bekräftelse av:

   1. Del A: Deltagare måste ha fått tidigare behandling med cytotoxisk kemoterapi (med eller utan hematopoetisk stamcellstransplantation) eller en genuttrycksmodulator, såsom ett demetylerande medel. Deltagare som är lämpliga för intensiv kemoterapi bör vara i andra eller efterföljande återfall eller vara refraktära mot minst två induktionsregimer. Om de är berättigade bör de ha genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation. Deltagare som får ett allotransplantat i första remission skulle vara berättigade vid tidpunkten för återfall. Deltagare som är olämpliga för intensiv kemoterapi till följd av hög ålder eller komorbiditet bör ha återfall efter minst en behandlingslinje eller vara refraktära.
   2. Del B1: Deltagare med AML som är olämpliga för intensiv kemoterapi till följd av hög ålder eller komorbiditet. Deltagarna bör ha återfall efter minst en behandlingslinje eller vara refraktära mot sådan tidigare behandling. Deltagarna ska inte ha fått standarddosintensiv kemoterapi.
   3. Del B2: Deltagare med AML som är olämpliga för intensiv kemoterapi till följd av stigande ålder eller komorbiditet och som är lämpliga att få behandling med cytarabin.
   4. Del B3: Deltagare med AML som är olämpliga för intensiv kemoterapi till följd av stigande ålder eller komorbiditet och som är lämpliga att få behandling med decitabin.
   5. Del B4: Deltagare med MDS (med undantag för deletion 5q MDS) inklusive deltagare med medel- och högrisk som måste ha fått tidigare behandling för sin sjukdom. Tidigare behandling kan omfatta de deltagare som har fått hypometylerande medel, decitabin eller andra godkända behandlingar för MDS.

   6. Del B5: Deltagare med återfallande eller refraktär AML som är olämpliga för intensiv kemoterapi till följd av hög ålder eller komorbiditet som uppfyller följande kriterier:

      • Måste ha fått minst en tidigare behandling för AML Är lämpliga att få behandling med "lågdos" cytarabin (LDAC). LDAC definieras som 20 mg cytarabin administrerat subkutant två gånger dagligen i 10 dagar var 28:e dag. Antalet deltagare med refraktär AML, definierat som inget hematologiskt svar på senaste AML-behandling och/eller deltagare som har fått 2 eller fler tidigare behandlingar för AML, kommer att begränsas till 1/3 av provstorleken (dvs. inte fler än 6 utvärderbara deltagare).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.
4. Ålder 18 år eller äldre.
5. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar innan de tar sin första dos av bemcentinib. Manliga deltagare och kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste öva mycket effektiva preventivmetoder (som hormonimplantat, kombinerade orala preventivmedel, injicerbara preventivmedel, intrauterin enhet med hormonspiraler, total sexuell avhållsamhet, vasektomi) under hela studien och i >=3 månader efter den sista dosen av bemcentinib.

Kvinnliga deltagare anses INTE vara i barnafödande ålder om de har en historia av kirurgisk sterilitet eller tecken på postmenopausal status definierad som något av följande:

1. Naturlig klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan.
2. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan.
3. Kemoterapi inducerade klimakteriet med senaste mens för mer än ett år sedan.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som har en matchad donator och är kandidater för allogen benmärgstransplantation.
2. Gravid eller ammande

3. Historik av följande hjärttillstånd:

   • Kongestiv hjärtsvikt av >klass II svårighetsgrad enligt New York Heart Association (definierad som symtomatisk vid lägre aktivitetsnivåer än vanliga)
   • Ischemisk hjärthändelse inklusive hjärtinfarkt inom 3 månader före första dosen. Deltagare med tidigare historia eller EKG-bevis på gammal hjärtinfarkt bör diskuteras med sponsorn för att bekräfta kvalificeringen.
   • Okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, okontrollerad hypertoni (dvs. ihållande systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg), eller behöver byta medicin inom 6 veckor efter att samtycke lämnats på grund av bristande blodtryckskontroll
   • Historik eller närvaro av ihållande bradykardi (<=55 slag per minut), vänster grenblock, pacemaker eller ventrikulär arytmi.

   Obs: Deltagare med supraventrikulär arytmi bör diskuteras med sponsorn för att bekräfta kvalificering.

   • Familjehistoria med långt QTc-syndrom; personlig historia av långt QTc-syndrom eller tidigare läkemedelsinducerad QTc-förlängning av minst grad 3 (QTc >500 ms).
   • Förekomst av faktorer som ökar risken för QTc-förlängning, t.ex. resistent eller otillräckligt behandlad hjärtsvikt, förekomst av hypokalemi eller hypomagnesemi som inte korrigeras av, eller inte svarar på, ersättningsterapi eller otillräckligt behandlad hypotyreos enligt definitionen av det sköldkörtelstimulerande hormonet som inte ligger inom institutionens förväntade intervall.
4. Onormal vänsterkammarejektionsfraktion (mindre än den nedre normalgränsen för en deltagare i den åldern på den behandlande institutionen eller <45 %, beroende på vilket som är lägre).
5. Pågående behandling med något medel som är känt för att orsaka QT-förlängning och har en risk för Torsades de Pointes som inte kan avbrytas minst 5 halveringstider eller 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Se bilaga 3 för lista över relevanta läkemedel.
6. Screening av 12-avlednings-EKG med en mätbar QTcF >450 ms.
7. Pågående infektion som kräver systemisk behandling. deltagare som är på profylaktiska antimikrobiella medel eller som har varit afebrila i 48 timmar efter att antimikrobiella medel har påbörjats är berättigade.
8. Otillräcklig leverfunktion som påvisats av serumbilirubin >=1,5 gånger de övre normalgränserna (ULN) eller alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (ASAT) >=2,5 gånger ULN (eller >=5 gånger ULN för ASAT eller ALT i närvaro av leverinblandning av leukemi).
9. Oförmåga att tolerera oral medicinering.
10. Befintlig gastrointestinal sjukdom som påverkar läkemedelsabsorptionen såsom celiaki eller Crohns sjukdom.
11. Känd laktosintolerans.
12. Kräver vitamin K-antagonister. Obs: deltagare som får låga doser som ordinerats för att bibehålla öppenheten för venösa accessenheter kan inkluderas.
13. Behandling med någon av följande H2-receptorantagonister, protonpumpshämmare eller antacida inom 3 dagar efter administrering av bemcentinib.
14. Behandling med vilken medicin som helst som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 och har ett snävt terapeutiskt index.
15. Tidigare tarmresektion som skulle störa läkemedelsabsorptionen.
16. Bevis på pågående gastrointestinalt transplantat kontra värdsjukdom.
17. Hematopoetisk stamcellstransplantation inom 6 månader.
18. Nedsatt njurfunktion som påvisas av en kreatininclearance på <30 ml/min bestämd med Cockcroft-Gaults formel.
19. Strålbehandling eller kemoterapi inom 14 dagar innan den första dosen av bemcentinib administreras (annat än hydroxiurea).
20. Erhåller en undersökningsbehandling mot cancer samtidigt eller inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av antingen moderläkemedlet eller någon känd aktiv metabolit före start av bemcentinib.
21. Olöst CTCAE >=Grad 2 toxicitet (annat än stabil toxicitet) från tidigare anti-cancerterapi exklusive alopeci.
22. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska tillstånd (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd som gör det oönskat för deltagarna att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet.
23. Aktiv, okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) inklusive CNS-leukemi.
24. Aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B- eller C-virus - screening för virusinfektioner krävs inte för att få delta i denna studie.
25. Större operation inom 28 dagar före start av bemcentinib - exklusive hudbiopsier och procedurer för införande av centrala venösa accessenheter.
26. Överkänslighet mot cytarabin, decitabin eller något av dess hjälpämnen.
27. Tidigare exponering för Astellas ASP2215 (FLT3/AXL-hämmare - Gilteritinib).