Многоцентровое открытое исследование фазы Ib/II бемцентиниба (BGB324) у пациентов с ОМЛ или МДС

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного письменного информированного согласия.

2. Гистологическое, молекулярное или цитологическое подтверждение:

   1. Часть A: участники должны были ранее пройти лечение цитотоксической химиотерапией (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) или модулятором экспрессии генов, таким как деметилирующий агент. Участники, подходящие для интенсивной химиотерапии, должны иметь второй или последующий рецидив или быть невосприимчивыми как минимум к двум схемам индукции. Если они соответствуют критериям, они должны пройти трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Участники, получающие аллотрансплантат в первой ремиссии, будут иметь право на участие во время рецидива. Участники, которые не подходят для интенсивной химиотерапии из-за пожилого возраста или сопутствующих заболеваний, должны иметь рецидив после по крайней мере одной линии терапии или быть рефрактерными.
   2. Часть B1: Участники с ОМЛ, которым противопоказана интенсивная химиотерапия из-за преклонного возраста или сопутствующих заболеваний. Участники должны иметь рецидив после по крайней мере одной линии терапии или быть невосприимчивыми к такой предшествующей терапии. Участники не должны были получать стандартную дозу интенсивной химиотерапии.
   3. Часть B2: Участники с ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии из-за преклонного возраста или сопутствующих заболеваний и которым подходит лечение цитарабином.
   4. Часть B3: Участники с ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии из-за преклонного возраста или сопутствующих заболеваний и которым подходит лечение децитабином.
   5. Часть B4: Участники с МДС (за исключением делеции 5q МДС), включая участников с промежуточным и высоким риском, которые должны были пройти предварительное лечение от своего заболевания. Предшествующее лечение может включать тех участников, которые получали гипометилирующие агенты, децитабин или другие одобренные методы лечения МДС.

   6. Часть B5: Участники с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, которым противопоказана интенсивная химиотерапия из-за пожилого возраста или сопутствующих заболеваний, отвечающих следующим критериям:

      • Должны пройти по крайней мере одно предшествующее лечение ОМЛ. Подходят для лечения «низкими дозами» цитарабина (LDAC). LDAC определяется как 20 мг цитарабина, вводимого подкожно два раза в день в течение 10 дней каждые 28 дней. Количество участников с рефрактерным ОМЛ, определяемым как отсутствие гематологического ответа на последнее лечение ОМЛ, и/или участников, получивших 2 или более предшествующих курсов лечения ОМЛ, будет ограничено 1/3 размера выборки (т. не более 6 оцениваемых участников).
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
4. Возраст 18 лет и старше.
5. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до приема первой дозы бемцентиниба. Участники мужского пола и женщины репродуктивного возраста должны практиковать высокоэффективные методы контрацепции (такие как гормональные имплантаты, комбинированные оральные контрацептивы, инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали с гормональными спиралями, полное половое воздержание, вазэктомия) на протяжении всего исследования и в течение >= 3 месяцев после него. последней дозы бемцентиниба.

Женщины-участницы считаются НЕ способными к деторождению, если у них в анамнезе хирургическое бесплодие или признаки постменопаузального статуса, определяемые как любое из следующего:

1. Естественная менопауза с последними менструациями >1 года назад.
2. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад.
3. Менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией >1 года назад.

Критерий исключения:

1. Участники, имеющие совместимого донора и являющиеся кандидатами на аллогенную трансплантацию костного мозга.
2. Беременные или кормящие

3. История следующих сердечных заболеваний:

   • Застойная сердечная недостаточность >II класса тяжести по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (определяется как симптоматическая при уровне активности ниже обычного)
   • Ишемическое сердечное событие, включая инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до первой дозы. Участники с предшествующим анамнезом или ЭКГ-признаками старого инфаркта миокарда должны быть обсуждены со Спонсором для подтверждения права на участие.
   • Неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую артериальную гипертензию (т. устойчивое систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.) или необходимость смены препарата в течение 6 недель после предоставления согласия из-за отсутствия контроля АД
   • История или наличие устойчивой брадикардии (<=55 ударов в минуту), блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или желудочковой аритмии.

   Примечание. Участники с суправентрикулярной аритмией должны обсудить это со Спонсором для подтверждения права на участие.

   • Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc; личная история синдрома удлиненного интервала QTc или предшествующего лекарственного удлинения интервала QTc по крайней мере 3 степени (QTc> 500 мс).
   • Наличие любых факторов, повышающих риск удлинения интервала QTc, например. резистентная или неадекватно леченная сердечная недостаточность, наличие гипокалиемии или гипомагниемии, не скорректированные заместительной терапией или не реагирующие на нее, или неадекватно леченный гипотиреоз, определяемый уровнем тиреотропного гормона, не входящим в ожидаемый диапазон учреждения.
4. Аномальная фракция выброса левого желудочка (меньше нижнего предела нормы для участников этого возраста в лечебном учреждении или <45%, в зависимости от того, что ниже).
5. Текущее лечение любым агентом, о котором известно, что оно вызывает удлинение интервала QT и имеет риск развития пируэтной желудочковой тахикардии, которое нельзя прекратить по крайней мере за 5 периодов полувыведения или за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата. Пожалуйста, смотрите Приложение 3 для списка соответствующих лекарств.
6. Скрининг ЭКГ в 12 отведениях с измеримым QTcF >450 мс.
7. Текущая инфекция, требующая системного лечения. участники, которые принимают профилактические противомикробные препараты или у которых не было лихорадки в течение 48 часов после начала приема противомикробных препаратов, имеют право на участие.
8. Неадекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке >=1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >=2,5 раза выше ВГН (или >=5 раз выше ВГН для АСТ или АЛТ при поражении печени лейкемией).
9. Непереносимость пероральных препаратов.
10. Существующие желудочно-кишечные заболевания, влияющие на всасывание лекарств, такие как глютеновая болезнь или болезнь Крона.
11. Известная непереносимость лактозы.
12. Требуются антагонисты витамина К. Примечание: могут быть включены участники, получающие низкие дозы, прописанные для поддержания проходимости устройств венозного доступа.
13. Лечение любым из следующих антагонистов Н2-рецепторов, ингибиторов протонной помпы или антацидов в течение 3 дней после приема бемцентиниба.
14. Лечение любыми препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон.
15. Предыдущая резекция кишечника, которая может помешать всасыванию лекарств.
16. Доказательства продолжающейся болезни желудочно-кишечного тракта «трансплантат против хозяина».
17. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 мес.
18. Нарушение функции почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина <30 мл/мин, определяемый по формуле Кокрофта-Голта.
19. Лучевая терапия или химиотерапия в течение 14 дней до введения первой дозы бемцентиниба (кроме гидроксимочевины).
20. Одновременное получение исследуемого противоракового лечения или в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) либо исходного препарата, либо любого известного активного метаболита до начала приема бемцентиниба.
21. Неразрешенный CTCAE > = токсичность 2 степени (кроме стабильной токсичности) от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
22. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелой печеночной недостаточности) или текущих нестабильных или некомпенсированных респираторных или сердечных заболеваний, которые делают нежелательным участие участников в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
23. Активное, неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), включая лейкоз ЦНС.
24. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С - скрининг на вирусные инфекции не требуется для участия в этом исследовании.
25. Крупные хирургические вмешательства в течение 28 дней до начала приема бемцентиниба, за исключением биопсии кожи и процедур по установке устройств для доступа к центральным венам.
26. Повышенная чувствительность к цитарабину, децитабину или любому из его вспомогательных веществ.
27. Предварительное воздействие Astellas ASP2215 (ингибитор FLT3/AXL — гилтеритиниб).