En fase Ib/II multicenter åben-label undersøgelse af Bemcentinib (BGB324) hos patienter med AML eller MDS

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af underskrevet skriftligt informeret samtykke.

2. Histologisk, molekylær eller cytologisk bekræftelse af:

   1. Del A: Deltagerne skal have modtaget tidligere behandling med cytotoksisk kemoterapi (med eller uden hæmatopoietisk stamcelletransplantation) eller en genekspressionsmodulator, såsom et demethyleringsmiddel. Deltagere, der er egnede til intensiv kemoterapi, bør være i andet eller efterfølgende tilbagefald eller være refraktære over for mindst to induktionsregimer. Hvis de er berettigede, skulle de have gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Deltagere, der modtager et allotransplantat i første remission, vil være kvalificerede på tilbagefaldstidspunktet. Deltagere, der er uegnede til intensiv kemoterapi som følge af fremskreden alder eller komorbiditet, bør have fået tilbagefald efter mindst én behandlingslinje eller være refraktære.
   2. Del B1: Deltagere med AML, som er uegnede til intensiv kemoterapi som følge af fremskreden alder eller følgesygdomme. Deltagerne skal have fået tilbagefald efter mindst én behandlingslinje eller være refraktære over for en sådan tidligere behandling. Deltagerne burde ikke have modtaget standarddosisintensiv kemoterapi.
   3. Del B2: Deltagere med AML, som er uegnede til intensiv kemoterapi som følge af fremskreden alder eller komorbiditet, og som er egnede til at modtage behandling med cytarabin.
   4. Del B3: Deltagere med AML, som er uegnede til intensiv kemoterapi som følge heraf ved fremskreden alder eller komorbiditet, og som er egnede til at modtage behandling med decitabin.
   5. Del B4: Deltagere med MDS (med undtagelse af deletion 5q MDS) inklusive deltagere med mellem- og højrisiko, som skal have modtaget forudgående behandling for deres sygdom. Tidligere behandling kan omfatte de deltagere, der har modtaget hypomethylerende midler, decitabin eller andre godkendte behandlinger for MDS.

   6. Del B5: Deltagere med recidiverende eller refraktær AML, som er uegnede til intensiv kemoterapi som følge af fremskreden alder eller følgesygdomme, der opfylder følgende kriterier:

      • Skal have modtaget mindst én tidligere behandling for AML Er egnet til at modtage behandling med "lavdosis" cytarabin (LDAC). LDAC er defineret som 20 mg cytarabin administreret subkutant to gange dagligt i 10 dage hver 28. dag. Antallet af deltagere med refraktær AML, defineret som ingen hæmatologisk respons på sidste AML-behandling og/eller deltagere, der har modtaget 2 eller flere tidligere behandlinger for AML, vil være begrænset til 1/3 af prøvestørrelsen (dvs. ikke mere end 6 evaluerbare deltagere).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.
4. Alder 18 år eller ældre.
5. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før de tager deres første dosis bemcentinib. Mandlige deltagere og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal praktisere yderst effektive præventionsmetoder (såsom hormonimplantater, kombinerede orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, intrauterin enhed med hormonspiraler, total seksuel afholdenhed, vasektomi) gennem hele undersøgelsen og i >=3 måneder efter den sidste dosis af bemcentinib.

Kvindelige deltagere anses for IKKE at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet eller tegn på postmenopausal status defineret som en af ​​følgende:

1. Naturlig overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.
2. Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden.
3. Kemoterapi inducerede overgangsalderen med sidste menstruation for >1 år siden.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der har en matchet donor og er kandidater til allogen knoglemarvstransplantation.
2. Gravid eller ammende

3. Anamnese med følgende hjertesygdomme:

   • Kongestivt hjertesvigt af > klasse II sværhedsgrad ifølge New York Heart Association (defineret som symptomatisk ved mindre end almindelige aktivitetsniveauer)
   • Iskæmisk hjertehændelse inklusive myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis. Deltagere med tidligere anamnese eller EKG-bevis for gammelt myokardieinfarkt bør diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelsen.
   • Ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, ukontrolleret hypertension (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for at skifte medicin inden for 6 uger efter afgivelse af samtykke på grund af manglende BP-kontrol
   • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende bradykardi (<=55 slag i minuttet), venstre grenblok, pacemaker eller ventrikulær arytmi.

   Bemærk: Deltagere med supraventrikulær arytmi bør diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelse.

   • Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse på mindst grad 3 (QTc >500 ms).
   • Tilstedeværelse af faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse, f.eks. resistent eller utilstrækkeligt behandlet hjertesvigt, tilstedeværelse af hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, der ikke er korrigeret af, eller reagerer ikke på, substitutionsterapi eller utilstrækkeligt behandlet hypothyroidisme som defineret af det thyreoidea-stimulerende hormon, der ikke er inden for det forventede område af institutionen.
4. Abnorm venstre ventrikulær ejektionsfraktion (mindre end den nedre normalgrænse for deltagere i den alder på den behandlende institution eller <45 %, alt efter hvad der er lavere).
5. Nuværende behandling med ethvert middel, der vides at forårsage QT-forlængelse og har en risiko for Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres mindst 5 halveringstider eller 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se venligst bilag 3 for en liste over relevante lægemidler.
6. Screening af 12-aflednings-EKG med en målbar QTcF >450 ms.
7. Igangværende infektion, der kræver systemisk behandling. deltagere, der er på profylaktiske antimikrobielle midler, eller som har været afebrile i 48 timer efter påbegyndelsen af ​​antimikrobielle midler, er berettigede.
8. Utilstrækkelig leverfunktion som påvist af serumbilirubin >=1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) eller alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >=2,5 gange ULN (eller >=5 gange ULN for ASAT eller ALT i nærvær af leverpåvirkning af leukæmi).
9. Manglende evne til at tolerere oral medicin.
10. Eksisterende mave-tarmsygdom, der påvirker lægemiddelabsorption, såsom cøliaki eller Crohns sygdom.
11. Kendt laktoseintolerance.
12. Kræver vitamin K-antagonister. Bemærk: deltagere, der får lave doser ordineret for at opretholde åbenheden af ​​venøse adgangsanordninger, kan inkluderes.
13. Behandling med en af ​​følgende H2-receptorantagonister, protonpumpehæmmere eller antacida inden for 3 dage efter administration af bemcentinib.
14. Behandling med enhver medicin, der overvejende metaboliseres af CYP3A4 og har et snævert terapeutisk indeks.
15. Tidligere tarmresektion, der ville forstyrre lægemiddelabsorptionen.
16. Bevis på igangværende gastrointestinal graft versus værtssygdom.
17. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder.
18. Nedsat nyrefunktion som påvist ved en kreatininclearance på <30 ml/min bestemt ved Cockcroft-Gaults formel.
19. Strålebehandling eller kemoterapi inden for de 14 dage før den første dosis af bemcentinib administreres (bortset fra hydroxyurinstof).
20. Modtagelse af en forsøgsbehandling mod kræft samtidigt eller inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af enten moderlægemidlet eller en kendt aktiv metabolit før starten af ​​bemcentinib.
21. Uopløst CTCAE >=Grad 2 toksicitet (andre end stabil toksicitet) fra tidligere anti-cancer terapi eksklusive alopeci.
22. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske tilstande (f.eks. alvorlig leverinsufficiens) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertetilstande, som gør det uønsket for deltagerne at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare.
23. Aktiv, ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS), herunder CNS leukæmi.
24. Aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B- eller C-virus - screening for virale infektioner er ikke påkrævet for at deltage i denne undersøgelse.
25. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af bemcentinib - eksklusive hudbiopsier og procedurer til indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger.
26. Overfølsomhed over for cytarabin, decitabin eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
27. Tidligere eksponering for Astellas ASP2215 (FLT3/AXL-hæmmer - Gilteritinib).