Uno studio multicentrico in aperto di fase Ib/II su bemcentinib (BGB324) in pazienti con LMA o MDS

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato.

2. Conferma istologica, molecolare o citologica di:

   1. Parte A: i partecipanti devono aver ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia citotossica (con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche) o un modulatore dell'espressione genica, come un agente demetilante. I partecipanti idonei per la chemioterapia intensiva devono essere in seconda o successiva ricaduta o essere refrattari ad almeno due regimi di induzione. Se idonei, avrebbero dovuto essere sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I partecipanti che ricevono un allotrapianto in prima remissione sarebbero idonei al momento della ricaduta. I partecipanti che non sono idonei per la chemioterapia intensiva a causa dell'età avanzata o delle comorbilità dovrebbero aver avuto una ricaduta dopo almeno una linea di terapia o essere refrattari.
   2. Parte B1: Partecipanti con AML che non sono idonei per la chemioterapia intensiva a causa dell'età avanzata o delle comorbilità. I partecipanti devono aver avuto una ricaduta dopo almeno una linea di terapia o essere refrattari a tale terapia precedente. I partecipanti non avrebbero dovuto ricevere chemioterapia intensiva a dose standard.
   3. Parte B2: Partecipanti con AML che non sono idonei per la chemioterapia intensiva a causa dell'avanzare dell'età o di comorbilità e che sono idonei a ricevere il trattamento con citarabina.
   4. Parte B3: Partecipanti con AML che non sono idonei per la chemioterapia intensiva a causa dell'avanzare dell'età o di comorbilità e che sono idonei a ricevere il trattamento con decitabina.
   5. Parte B4: Partecipanti con MDS (ad eccezione della cancellazione 5q MDS) compresi i partecipanti a rischio intermedio e alto che devono aver ricevuto un trattamento precedente per la loro malattia. Il trattamento precedente può includere quei partecipanti che hanno ricevuto agenti ipometilanti, decitabina o altri trattamenti approvati per MDS.

   6. Parte B5: Partecipanti con LMA recidivante o refrattaria che non sono idonei per la chemioterapia intensiva a causa dell'età avanzata o delle comorbilità che soddisfano i seguenti criteri:

      • Devono aver ricevuto almeno un trattamento precedente per AML Sono idonei a ricevere un trattamento con citarabina "a basso dosaggio" (LDAC). LDAC è definito come 20 mg di citarabina somministrati per via sottocutanea due volte al giorno per 10 giorni ogni 28 giorni. Il numero di partecipanti con LMA refrattaria, definita come nessuna risposta ematologica all'ultimo trattamento di LMA e/o partecipanti che hanno ricevuto 2 o più trattamenti precedenti per l'AML, sarà limitato a 1/3 della dimensione del campione (es. non più di 6 partecipanti valutabili).
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.
4. Età 18 anni o più.
5. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'assunzione della prima dose di bemcentinib. I partecipanti di sesso maschile e le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono praticare metodi contraccettivi altamente efficaci (come impianti ormonali, contraccettivi orali combinati, contraccettivi iniettabili, dispositivo intrauterino con spirali ormonali, astinenza sessuale totale, vasectomia) durante lo studio e per>= 3 mesi dopo l'ultima dose di bemcentinib.

Le partecipanti di sesso femminile sono considerate NON potenzialmente fertili se hanno una storia di sterilità chirurgica o evidenza di stato post-menopausa definito come uno dei seguenti:

1. Menopausa naturale con ultime mestruazioni >1 anno fa.
2. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa.
3. Menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti che hanno un donatore compatibile e sono candidati al trapianto allogenico di midollo osseo.
2. Incinta o in allattamento

3. Storia delle seguenti condizioni cardiache:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di gravità >Classe II secondo la New York Heart Association (definita come sintomatica a livelli di attività inferiori al normale)
   • Evento cardiaco ischemico incluso infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima dose. I partecipanti con anamnesi precedente o evidenza ECG di infarto miocardico pregresso devono essere discussi con lo Sponsor per confermare l'idoneità.
   • Malattia cardiaca incontrollata, inclusa angina instabile, ipertensione incontrollata (es. pressione sistolica sostenuta >160 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg), o necessità di cambiare farmaco entro 6 settimane dalla fornitura del consenso a causa della mancanza di controllo della pressione arteriosa
   • Anamnesi o presenza di bradicardia sostenuta (<=55 battiti al minuto), blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o aritmia ventricolare.

   Nota: i partecipanti con aritmia sopraventricolare devono essere discussi con lo sponsor per confermare l'idoneità.

   • Storia familiare di sindrome del QTc lungo; storia personale di sindrome del QTc lungo o precedente prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci di almeno grado 3 (QTc> 500 ms).
   • Presenza di fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, ad es. insufficienza cardiaca resistente o trattata in modo inadeguato, presenza di ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta o che non risponde alla terapia sostitutiva o ipotiroidismo trattato in modo inadeguato come definito dall'ormone stimolante la tiroide non all'interno dell'intervallo previsto dall'istituto.
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (inferiore al limite inferiore del normale per un partecipante di quell'età presso l'istituto di cura o <45%, a seconda di quale sia inferiore).
5. - Trattamento in corso con qualsiasi agente noto per causare il prolungamento dell'intervallo QT e presentare un rischio di Torsades de Pointes che non può essere interrotto almeno 5 emivite o 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Si prega di consultare l'Appendice 3 per l'elenco dei farmaci rilevanti.
6. Screening ECG a 12 derivazioni con un QTcF misurabile >450 ms.
7. Infezione in corso che richiede un trattamento sistemico. i partecipanti che sono in profilassi antimicrobica o che sono stati afebbrili per 48 ore dopo l'inizio degli antimicrobici sono ammissibili.
8. Funzionalità epatica inadeguata come dimostrato da bilirubina sierica >=1,5 volte i limiti superiori del range normale (ULN) o alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >=2,5 volte l'ULN (o >=5 volte l'ULN per AST o ALT in presenza di interessamento epatico da leucemia).
9. Incapacità di tollerare farmaci per via orale.
10. Malattia gastrointestinale esistente che influenza l'assorbimento del farmaco come la celiachia o il morbo di Crohn.
11. Intolleranza al lattosio nota.
12. Richiede antagonisti della vitamina K. Nota: possono essere inclusi i partecipanti che ricevono basse dosi prescritte per mantenere la pervietà dei dispositivi di accesso venoso.
13. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti antagonisti del recettore H2, inibitori della pompa protonica o antiacidi entro 3 giorni dalla somministrazione di bemcentinib.
14. Trattamento con qualsiasi farmaco metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto.
15. Precedente resezione intestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco.
16. Evidenza del trapianto gastrointestinale in corso rispetto alla malattia dell'ospite.
17. Trapianto di cellule staminali emopoietiche entro 6 mesi.
18. Funzionalità renale compromessa come dimostrato da una clearance della creatinina <30 ml/min determinata dalla formula di Cockcroft-Gault.
19. Radioterapia o chemioterapia nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di bemcentinib (diversa dall'idrossiurea).
20. Ricezione di un trattamento antitumorale sperimentale in concomitanza o entro 14 giorni o cinque emivite (qualunque sia più breve) del farmaco progenitore o di qualsiasi metabolita attivo noto prima dell'inizio di bemcentinib.
21. CTCAE irrisolto>= Tossicità di grado 2 (diversa dalla tossicità stabile) da precedente terapia antitumorale esclusa l'alopecia.
22. Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave insufficienza epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione dei partecipanti allo studio o che potrebbero compromettere la conformità con il protocollo.
23. Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva e incontrollata, inclusa la leucemia del SNC.
24. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o C - lo screening per le infezioni virali non è richiesto per l'ingresso a questo studio.
25. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio di bemcentinib - escluse biopsie cutanee e procedure per l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale.
26. Ipersensibilità alla citarabina, alla decitabina o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
27. Precedente esposizione ad Astellas ASP2215 (inibitore FLT3/AXL - Gilteritinib).