En fase Ib/II multisenter åpen studie av Bemcentinib (BGB324) hos pasienter med AML eller MDS

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert skriftlig informert samtykke.

2. Histologisk, molekylær eller cytologisk bekreftelse av:

   1. Del A: Deltakerne må ha mottatt tidligere behandling med cellegift kjemoterapi (med eller uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon) eller en genekspresjonsmodulator, for eksempel et demetylerende middel. Deltakere som er egnet for intensiv kjemoterapi bør være i andre eller påfølgende tilbakefall eller være refraktære mot minst to induksjonsregimer. Hvis de er kvalifisert, bør de ha gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Deltakere som mottar en allograft i første remisjon vil være kvalifisert på tidspunktet for tilbakefall. Deltakere som er uegnet for intensiv kjemoterapi som følge av høy alder eller komorbiditet, bør ha fått tilbakefall etter minst én behandlingslinje eller være refraktære.
   2. Del B1: Deltakere med AML som er uegnet for intensiv kjemoterapi som følge av høy alder eller komorbiditet. Deltakerne bør ha fått tilbakefall etter minst én behandlingslinje eller være refraktære mot slik tidligere behandling. Deltakerne skal ikke ha fått standard doseintensiv kjemoterapi.
   3. Del B2: Deltakere med AML som er uegnet for intensiv kjemoterapi som følge av økende alder eller komorbiditet og som er egnet til å få behandling med cytarabin.
   4. Del B3: Deltakere med AML som er uegnet for intensiv kjemoterapi som følge av økende alder eller komorbiditet og som er egnet til å få behandling med decitabin.
   5. Del B4: Deltakere med MDS (med unntak av sletting 5q MDS) inkludert deltakere med middels og høy risiko som må ha mottatt tidligere behandling for sin sykdom. Tidligere behandling kan inkludere de deltakerne som har mottatt hypometylerende midler, decitabin eller andre godkjente behandlinger for MDS.

   6. Del B5: Deltakere med residiverende eller refraktær AML som er uegnet for intensiv kjemoterapi som følge av høy alder eller komorbiditet som oppfyller følgende kriterier:

      • Må ha mottatt minst én tidligere behandling for AML Er egnet for å få behandling med "lavdose" cytarabin (LDAC). LDAC er definert som 20 mg cytarabin administrert subkutant to ganger daglig i 10 dager hver 28. dag. Antall deltakere med refraktær AML, definert som ingen hematologisk respons på siste AML-behandling og/eller deltakere som har mottatt 2 eller flere tidligere behandlinger for AML, vil være begrenset til 1/3 av prøvestørrelsen (dvs. ikke mer enn 6 evaluerbare deltakere).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
4. Alder 18 år eller eldre.
5. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før de tar sin første dose bemcentinib. Mannlige deltakere og kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må praktisere svært effektive prevensjonsmetoder (som hormonimplantater, kombinerte orale prevensjonsmidler, injiserbare prevensjonsmidler, intrauterin enhet med hormonspiraler, total seksuell avholdenhet, vasektomi) gjennom hele studien og i >=3 måneder etter den siste dosen av bemcentinib.

Kvinnelige deltakere anses IKKE i fertil alder hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet eller bevis på postmenopausal status definert som en av følgende:

1. Naturlig overgangsalder med siste mens for >1 år siden.
2. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden.
3. Kjemoterapi induserte overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som har en matchet donor og er kandidater for allogen benmargstransplantasjon.
2. Gravid eller ammende

3. Historie om følgende hjertesykdommer:

   • Kongestiv hjertesvikt av >klasse II alvorlighetsgrad i henhold til New York Heart Association (definert som symptomatisk ved mindre enn vanlige aktivitetsnivåer)
   • Iskemisk hjertehendelse inkludert hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose. Deltakere med tidligere historie eller EKG-bevis på gammelt hjerteinfarkt bør diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifisering.
   • Ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, ukontrollert hypertensjon (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for å endre medisin innen 6 uker etter samtykket på grunn av manglende BP-kontroll
   • Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende bradykardi (<=55 slag per minutt), venstre grenblokk, pacemaker eller ventrikkelarytmi.

   Merk: Deltakere med supraventrikulær arytmi bør diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifisering.

   • Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere legemiddelindusert QTc-forlengelse på minst grad 3 (QTc >500 ms).
   • Tilstedeværelse av faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse, f.eks. resistent eller utilstrekkelig behandlet hjertesvikt, tilstedeværelse av hypokalemi eller hypomagnesemi som ikke er korrigert av, eller ikke responderer på, erstatningsterapi eller utilstrekkelig behandlet hypotyreose som definert av det skjoldbruskkjertelstimulerende hormonet som ikke er innenfor det forventede området for institusjonen.
4. Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (mindre enn den nedre normalgrensen for deltakere i den alderen ved den behandlende institusjonen eller <45 %, avhengig av hva som er lavere).
5. Gjeldende behandling med ethvert middel som er kjent for å forårsake QT-forlengelse og har en risiko for Torsades de Pointes som ikke kan avbrytes minst 5 halveringstider eller 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Se vedlegg 3 for liste over relevante medisiner.
6. Screening av 12-avlednings-EKG med en målbar QTcF >450 ms.
7. Pågående infeksjon som krever systemisk behandling. deltakere som er på profylaktiske antimikrobielle midler eller som har vært afebrile i 48 timer etter oppstart av antimikrobielle midler er kvalifisert.
8. Utilstrekkelig leverfunksjon som demonstrert av serumbilirubin >=1,5 ganger øvre grense for normalområdet (ULN) eller alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >=2,5 ganger ULN (eller >=5 ganger ULN for ASAT eller ALT i nærvær av leverpåvirkning av leukemi).
9. Manglende evne til å tolerere orale medisiner.
10. Eksisterende gastrointestinal sykdom som påvirker legemiddelabsorpsjonen, som cøliaki eller Crohns sykdom.
11. Kjent laktoseintoleranse.
12. Krever vitamin K-antagonister. Merk: deltakere som mottar lave doser foreskrevet for å opprettholde åpenheten til venøse tilgangsenheter kan inkluderes.
13. Behandling med noen av følgende H2-reseptorantagonister, protonpumpehemmere eller antacida innen 3 dager etter administrering av bemcentinib.
14. Behandling med alle medikamenter som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4 og har en smal terapeutisk indeks.
15. Tidligere tarmreseksjon som ville forstyrre medikamentabsorpsjonen.
16. Bevis på pågående gastrointestinal graft versus vertssykdom.
17. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 6 måneder.
18. Nedsatt nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance på <30 ml/min bestemt ved Cockcroft-Gault formel.
19. Strålebehandling eller kjemoterapi innen 14 dager før den første dosen av bemcentinib ble administrert (annet enn hydroksyurea).
20. Mottak av en undersøkelsesbehandling mot kreft samtidig eller innen 14 dager eller fem halveringstider (den som er kortest) av enten det opprinnelige legemidlet eller en hvilken som helst kjent aktiv metabolitt før oppstart av bemcentinib.
21. Uløst CTCAE >=Grad 2 toksisitet (annet enn stabil toksisitet) fra tidligere anti-kreftbehandling unntatt alopecia.
22. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske tilstander (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon) eller nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander som gjør det uønsket for deltakerne å delta i studien eller som kan sette overholdelse av protokollen i fare.
23. Aktiv, ukontrollert sentralnervesystem (CNS) sykdom inkludert CNS leukemi.
24. Aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-virus - screening for virusinfeksjoner er ikke nødvendig for å delta i denne studien.
25. Større kirurgi innen 28 dager før oppstart av bemcentinib - unntatt hudbiopsier og prosedyrer for innsetting av enheter for sentral venetilgang.
26. Overfølsomhet overfor cytarabin, decitabin eller noen av dets hjelpestoffer.
27. Tidligere eksponering for Astellas ASP2215 (FLT3/AXL-hemmer - Gilteritinib).