Wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy Ib/II bemcentynibu (BGB324) u pacjentów z AML lub MDS

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej pisemnej świadomej zgody.

2. Histologiczne, molekularne lub cytologiczne potwierdzenie:

   1. Część A: Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać chemioterapię cytotoksyczną (z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych lub bez) lub modulator ekspresji genów, taki jak czynnik demetylujący. Uczestnicy kwalifikujący się do intensywnej chemioterapii powinni być w drugim lub kolejnym nawrocie lub być oporni na co najmniej dwa schematy indukcyjne. Jeśli kwalifikują się, powinni przejść przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Uczestnicy otrzymujący alloprzeszczep w czasie pierwszej remisji byliby uprawnieni w momencie nawrotu choroby. Uczestnicy, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii ze względu na zaawansowany wiek lub choroby współistniejące, powinni mieć nawrót po co najmniej jednej linii terapii lub być oporni na leczenie.
   2. Część B1: Uczestnicy z AML, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii z powodu zaawansowanego wieku lub chorób współistniejących. Uczestnicy powinni mieć nawrót po co najmniej jednej linii terapii lub być oporni na taką wcześniejszą terapię. Uczestnicy nie powinni otrzymywać intensywnej chemioterapii w standardowej dawce.
   3. Część B2: Uczestnicy z AML, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii ze względu na zaawansowany wiek lub choroby współistniejące i którzy kwalifikują się do leczenia cytarabiną.
   4. Część B3: Uczestnicy z AML, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii ze względu na zaawansowany wiek lub choroby współistniejące i którzy kwalifikują się do leczenia decytabiną.
   5. Część B4: Uczestnicy z MDS (z wyjątkiem MDS z delecją 5q), w tym uczestnicy z grupy średniego i wysokiego ryzyka, którzy musieli wcześniej przejść leczenie swojej choroby. Wcześniejsze leczenie może obejmować tych uczestników, którzy otrzymali środki hipometylujące, decytabinę lub inne zatwierdzone metody leczenia MDS.

   6. Część B5: Uczestnicy z nawracającą lub oporną na leczenie AML, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii ze względu na zaawansowany wiek lub choroby współistniejące, spełniający następujące kryteria:

      • Muszą otrzymać co najmniej jedno wcześniejsze leczenie z powodu AML. Mogą być leczeni „niską dawką” cytarabiny (LDAC). LDAC definiuje się jako cytarabinę w dawce 20 mg podawanej podskórnie dwa razy dziennie przez 10 dni co 28 dni. Liczba uczestników z oporną na leczenie AML, zdefiniowaną jako brak odpowiedzi hematologicznej na ostatnie leczenie AML i/lub uczestników, którzy otrzymali wcześniej 2 lub więcej zabiegów z powodu AML, zostanie ograniczona do 1/3 wielkości próby (tj. nie więcej niż 6 ocenianych uczestników).
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
4. Wiek 18 lat lub więcej.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed przyjęciem pierwszej dawki bemcentynibu. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (takie jak implanty hormonalne, złożone doustne środki antykoncepcyjne, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, wkładka wewnątrzmaciczna ze spiralami hormonalnymi, całkowita abstynencja seksualna, wazektomia) przez cały okres badania i przez >= 3 miesiące po zakończeniu badania. ostatnią dawkę bemcentynibu.

Uczestników płci żeńskiej NIE uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli w przeszłości miały chirurgiczną bezpłodność lub stan pomenopauzalny określony jako którykolwiek z poniższych:

1. Naturalna menopauza z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
2. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
3. Chemioterapia wywołała menopauzę z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, którzy mają dopasowanego dawcę i są kandydatami do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
2. Ciąża lub karmienie piersią

3. Historia następujących chorób serca:

   • Zastoinowa niewydolność serca o ciężkości >Klasy II według New York Heart Association (zdefiniowana jako objawowa przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności)
   • Zdarzenia niedokrwienne serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Uczestnicy z wywiadem lub EKG wskazującymi na przebyty zawał mięśnia sercowego powinni zostać omówieni ze Sponsorem w celu potwierdzenia kwalifikacji.
   • Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku w ciągu 6 tygodni od wyrażenia zgody z powodu braku kontroli BP
   • Historia lub obecność utrzymującej się bradykardii (<=55 uderzeń na minutę), bloku lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznika serca lub arytmii komorowej.

   Uwaga: Uczestnicy z arytmią nadkomorową powinni zostać omówieni ze Sponsorem w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

   • Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QTc; zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub wcześniejsze polekowe wydłużenie odstępu QTc co najmniej 3. stopnia (QTc >500 ms).
   • Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc, np. oporna lub niewłaściwie leczona niewydolność serca, obecność hipokaliemii lub hipomagnezemii nieskorygowanej lub niereagującej na terapię zastępczą lub niedoczynność tarczycy niewłaściwie leczona, zgodnie z definicją hormonu tyreotropowego, którego poziom hormonu tyreotropowego nie mieści się w oczekiwanym zakresie instytucji.
4. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (mniej niż dolna granica normy dla uczestników w tym wieku w instytucji leczącej lub <45%, w zależności od tego, która wartość jest niższa).
5. Bieżące leczenie jakimkolwiek lekiem, o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QT i wiąże się z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes, którego nie można przerwać na co najmniej 5 okresów półtrwania lub 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Lista odpowiednich leków znajduje się w Załączniku 3.
6. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym QTcF >450 ms.
7. Trwająca infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. kwalifikują się uczestnicy, którzy przyjmują profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe lub którzy nie mieli gorączki przez 48 godzin po rozpoczęciu podawania środków przeciwdrobnoustrojowych.
8. Niewłaściwa czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny w surowicy >=1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaza alaninowa (AlAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >=2,5-krotność GGN (lub >=5-krotność GGN dla AspAT lub ALT w obecności zajęcia wątroby przez białaczkę).
9. Nietolerancja leków doustnych.
10. Istniejąca choroba żołądkowo-jelitowa wpływająca na wchłanianie leku, taka jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna.
11. Znana nietolerancja laktozy.
12. Wymaga antagonistów witaminy K. Uwaga: uczestnicy otrzymujący niskie dawki przepisane w celu utrzymania drożności urządzeń do dostępu żylnego mogą zostać uwzględnieni.
13. Leczenie którymkolwiek z następujących antagonistów receptora H2, inhibitorów pompy protonowej lub leków zobojętniających sok żołądkowy w ciągu 3 dni od podania bemcentynibu.
14. Leczenie jakimkolwiek lekiem, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny.
15. Wcześniejsza resekcja jelita, która zakłócałaby wchłanianie leku.
16. Dowody na trwającą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi w przewodzie pokarmowym.
17. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy.
18. Zaburzenia czynności nerek, na co wskazuje klirens kreatyniny <30 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta.
19. Radioterapia lub chemioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki bemcentynibu (innej niż hydroksymocznik).
20. Równoczesne przyjmowanie eksperymentalnego leczenia przeciwnowotworowego lub w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) leku macierzystego lub dowolnego znanego aktywnego metabolitu przed rozpoczęciem leczenia bemcentynibem.
21. Nierozwiązany CTCAE >= stopień toksyczności 2 (inny niż toksyczność stabilna) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyłączeniem łysienia.
22. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane stany ogólnoustrojowe (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, które sprawiają, że udział uczestników w badaniu jest niepożądany lub mogą zagrażać przestrzeganiu protokołu.
23. Czynna, niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym białaczka OUN.
24. Czynna infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C — badanie przesiewowe w kierunku infekcji wirusowych nie jest wymagane do włączenia do tego badania.
25. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia bemcentynibem – z wyłączeniem biopsji skóry i procedur wprowadzenia urządzeń do centralnego dostępu żylnego.
26. Nadwrażliwość na cytarabinę, decytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
27. Wcześniejsza ekspozycja na Astellas ASP2215 (inhibitor FLT3/AXL – gilterytynib).