Een open-label fase Ib/II-onderzoek in meerdere centra met bemcentinib (BGB324) bij patiënten met AML of MDS

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.

2. Histologische, moleculaire of cytologische bevestiging van:

   1. Deel A: Deelnemers moeten eerder zijn behandeld met cytotoxische chemotherapie (met of zonder hematopoëtische stamceltransplantatie) of een genexpressiemodulator, zoals een demethyleringsmiddel. Deelnemers die geschikt zijn voor intensieve chemotherapie moeten een tweede of volgende recidief hebben of refractair zijn voor ten minste twee inductieregimes. Als ze in aanmerking kwamen, hadden ze een hematopoëtische stamceltransplantatie moeten ondergaan. Deelnemers die een allotransplantaat in eerste remissie krijgen, komen in aanmerking op het moment van terugval. Deelnemers die vanwege hoge leeftijd of co-morbiditeit niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie, moeten na ten minste één therapielijn zijn teruggevallen of refractair zijn.
   2. Deel B1: Deelnemers met AML die vanwege gevorderde leeftijd of comorbiditeiten niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie. Deelnemers moeten een terugval hebben gehad na ten minste één therapielijn of refractair zijn voor een dergelijke eerdere therapie. Deelnemers mogen geen standaarddosis intensieve chemotherapie hebben gekregen.
   3. Deel B2: Deelnemers met AML die vanwege ouderdom of co-morbiditeit ongeschikt zijn voor intensieve chemotherapie en die geschikt zijn voor behandeling met cytarabine.
   4. Deel B3: Deelnemers met AML die als gevolg van ouderdom of comorbiditeit niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie en die geschikt zijn voor een behandeling met decitabine.
   5. Deel B4: Deelnemers met MDS (met uitzondering van deletie 5q MDS), inclusief deelnemers met gemiddeld en hoog risico die een eerdere behandeling voor hun ziekte moeten hebben ondergaan. Voorafgaande behandeling kan die deelnemers omvatten die hypomethylerende middelen, decitabine of andere goedgekeurde behandelingen voor MDS hebben gekregen.

   6. Deel B5: Deelnemers met recidiverende of refractaire AML die ongeschikt zijn voor intensieve chemotherapie als gevolg van hoge leeftijd of comorbiditeiten die aan de volgende criteria voldoen:

      • Moet ten minste één eerdere behandeling voor AML hebben ondergaan. Geschikt zijn om een ​​behandeling met "lage dosis" cytarabine (LDAC) te ondergaan. LDAC is gedefinieerd als 20 mg cytarabine tweemaal daags subcutaan toegediend gedurende 10 dagen om de 28 dagen. Het aantal deelnemers met refractaire AML, gedefinieerd als geen hematologische respons op de laatste AML-behandeling en/of deelnemers die 2 of meer eerdere behandelingen voor AML hebben gekregen, wordt beperkt tot 1/3 van de steekproefomvang (d.w.z. niet meer dan 6 evalueerbare deelnemers).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.
4. Leeftijd 18 jaar of ouder.
5. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan het innemen van hun eerste dosis bemcentinib een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met reproductief vermogen moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zoals hormonale implantaten, gecombineerde orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes met hormoonspiralen, totale seksuele onthouding, vasectomie) gedurende het onderzoek en gedurende >=3 maanden daarna de laatste dosis bemcentinib.

Vrouwelijke deelnemers worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd als ze een voorgeschiedenis hebben van chirurgische steriliteit of bewijs van postmenopauzale status, gedefinieerd als een van de volgende:

1. Natuurlijke menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
2. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
3. Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die een gematchte donor hebben en kandidaat zijn voor allogene beenmergtransplantatie.
2. Zwanger of borstvoeding gevend

3. Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:

   • Congestief hartfalen van >klasse II ernst volgens de New York Heart Association (gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan normale activiteitsniveaus)
   • Ischemische cardiale gebeurtenis inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis. Deelnemers met een voorgeschiedenis of ECG-bewijs van een oud myocardinfarct moeten met de sponsor worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.
   • Ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om binnen 6 weken na het geven van toestemming van medicatie te wisselen wegens gebrek aan bloeddrukcontrole
   • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (<=55 slagen per minuut), linkerbundeltakblok, pacemaker of ventriculaire aritmie.

   Opmerking: deelnemers met supraventriculaire aritmie moeten met de sponsor worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.

   • Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom; persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van ten minste graad 3 (QTc >500 ms).
   • Aanwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen, b.v. resistent of onvoldoende behandeld hartfalen, aanwezigheid van hypokaliëmie of hypomagnesiëmie die niet gecorrigeerd wordt door, of niet reageert op, substitutietherapie of onvoldoende behandelde hypothyreoïdie zoals gedefinieerd door het schildklierstimulerend hormoon dat niet binnen het verwachte bereik van de instelling valt.
4. Abnormale linkerventrikelejectiefractie (minder dan de ondergrens van normaal voor een deelnemer van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%, afhankelijk van welke lager is).
5. Huidige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het QT-verlenging veroorzaakt en een risico op Torsades de Pointes met zich meebrengt dat niet kan worden stopgezet ten minste 5 halfwaardetijden of 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie bijlage 3 voor een overzicht van relevante medicijnen.
6. Screening van 12-afleidingen ECG met een meetbare QTcF >450 ms.
7. Aanhoudende infectie die systemische behandeling vereist. deelnemers die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken of die 48 uur na het starten van antimicrobiële middelen koorts hebben gehad, komen in aanmerking.
8. Inadequate leverfunctie zoals aangetoond door serumbilirubine >=1,5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) of alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >=2,5 keer de ULN (of >=5 keer de ULN voor ASAT of ALAT in aanwezigheid van leverbetrokkenheid door leukemie).
9. Onvermogen om orale medicatie te verdragen.
10. Bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de opname van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn.
11. Bekende lactose-intolerantie.
12. Vereist vitamine K-antagonisten. Opmerking: deelnemers die lage doses krijgen voorgeschreven om de doorgankelijkheid van apparaten voor veneuze toegang te behouden, kunnen worden opgenomen.
13. Behandeling met een van de volgende H2-receptorantagonisten, protonpompremmers of antacida binnen 3 dagen na toediening van bemcentinib.
14. Behandeling met medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte heeft.
15. Eerdere darmresectie die de absorptie van geneesmiddelen zou verstoren.
16. Bewijs van aanhoudende gastro-intestinale graft-versus-host-ziekte.
17. Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 6 maanden.
18. Verminderde nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring van <30 ml/min bepaald met de Cockcroft-Gault-formule.
19. Radiotherapie of chemotherapie binnen de 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis bemcentinib (anders dan hydroxyurea).
20. Gelijktijdig of binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) een antikankerbehandeling in onderzoek krijgen van het oorspronkelijke geneesmiddel of een bekende actieve metaboliet voorafgaand aan de start van bemcentinib.
21. Onopgeloste CTCAE >=Graad 2 toxiciteit (anders dan stabiele toxiciteit) van eerdere antikankertherapie exclusief alopecia.
22. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de deelnemers onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
23. Actieve, ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder CZS-leukemie.
24. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virussen - screening op virale infecties is niet vereist voor deelname aan dit onderzoek.
25. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van bemcentinib - met uitzondering van huidbiopten en procedures voor het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang.
26. Overgevoeligheid voor cytarabine, decitabine of een van de hulpstoffen.
27. Eerdere blootstelling aan Astellas ASP2215 (FLT3/AXL-remmer - Gilteritinib).