Um estudo aberto multicêntrico de Fase Ib/II de Bemcentinibe (BGB324) em pacientes com LMA ou SMD

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado.

2. Confirmação histológica, molecular ou citológica de:

   1. Parte A: Os participantes devem ter recebido tratamento prévio com quimioterapia citotóxica (com ou sem transplante de células-tronco hematopoiéticas) ou um modulador de expressão gênica, como um agente desmetilante. Os participantes adequados para quimioterapia intensiva devem estar na segunda ou subsequente recaída ou ser refratários a pelo menos dois regimes de indução. Se elegíveis, devem ter sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas. Os participantes que receberam um aloenxerto na primeira remissão seriam elegíveis no momento da recaída. Os participantes que não são adequados para quimioterapia intensiva devido à idade avançada ou comorbidades devem ter recaído após pelo menos uma linha de terapia ou ser refratários.
   2. Parte B1: Participantes com LMA inadequados para quimioterapia intensiva devido à idade avançada ou comorbidades. Os participantes devem ter recaído após pelo menos uma linha de terapia ou ser refratários a essa terapia anterior. Os participantes não deveriam ter recebido quimioterapia intensiva de dose padrão.
   3. Parte B2: Participantes com LMA que não são adequados para quimioterapia intensiva devido ao avanço da idade ou comorbidades e que são adequados para receber tratamento com citarabina.
   4. Parte B3: Participantes com LMA que não são adequados para quimioterapia intensiva devido ao avanço da idade ou comorbidades e que são adequados para receber tratamento com decitabina.
   5. Parte B4: Participantes com MDS (com exceção da exclusão 5q MDS), incluindo participantes de risco intermediário e alto que devem ter recebido tratamento anterior para sua doença. O tratamento anterior pode incluir os participantes que receberam agentes hipometilantes, decitabina ou outros tratamentos aprovados para MDS.

   6. Parte B5: Participantes com LMA recidivante ou refratária que não são adequados para quimioterapia intensiva devido à idade avançada ou comorbidades que atendem aos seguintes critérios:

      • Deve ter recebido pelo menos um tratamento anterior para LMA. São adequados para receber tratamento com citarabina em "dose baixa" (LDAC). LDAC é definido como 20 mg de citarabina administrado por via subcutânea duas vezes ao dia por 10 dias a cada 28 dias. O número de participantes com LMA refratária, definida como nenhuma resposta hematológica ao último tratamento de LMA e/ou participantes que receberam 2 ou mais tratamentos anteriores para LMA, será restrito a 1/3 do tamanho da amostra (ou seja, não mais do que 6 participantes avaliáveis).
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
4. Idade 18 anos ou mais.
5. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes de tomar a primeira dose de bemcentinibe. Os participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem praticar métodos contraceptivos altamente eficazes (como implantes hormonais, contraceptivos orais combinados, contraceptivos injetáveis, dispositivo intrauterino com espirais hormonais, abstinência sexual total, vasectomia) durante o estudo e por >=3 meses após última dose de bemcentinibe.

As participantes do sexo feminino são consideradas NÃO com potencial para engravidar se tiverem um histórico de esterilidade cirúrgica ou evidência de status pós-menopausa definido como qualquer um dos seguintes:

1. Menopausa natural com última menstruação >1 ano atrás.
2. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás.
3. Menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás.

Critério de exclusão:

1. Participantes que tenham um doador compatível e sejam candidatos a transplante alogênico de medula óssea.
2. Grávida ou lactante

3. Histórico das seguintes condições cardíacas:

   • Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade > Classe II de acordo com a New York Heart Association (definida como sintomática em níveis de atividade abaixo do normal)
   • Evento cardíaco isquêmico incluindo infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose. Os participantes com histórico prévio ou evidência de ECG de infarto do miocárdio antigo devem ser discutidos com o Patrocinador para confirmar a elegibilidade.
   • Doença cardíaca não controlada, incluindo angina instável, hipertensão não controlada (i.e. PA sistólica sustentada >160 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg), ou necessidade de mudança de medicação dentro de 6 semanas após o consentimento devido à falta de controle da PA
   • História ou presença de bradicardia sustentada (<=55 batimentos por minuto), bloqueio de ramo esquerdo, marcapasso cardíaco ou arritmia ventricular.

   Nota: Os participantes com arritmia supraventricular devem ser discutidos com o Patrocinador para confirmar a elegibilidade.

   • História familiar de síndrome do QTc longo; história pessoal de síndrome do QTc longo ou prolongamento anterior do QTc induzido por drogas de pelo menos Grau 3 (QTc >500 ms).
   • Presença de quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc, por ex. insuficiência cardíaca resistente ou inadequadamente tratada, presença de hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida ou que não responde à terapia de reposição ou hipotireoidismo tratado inadequadamente conforme definido pelo hormônio estimulante da tireoide fora da faixa esperada da instituição.
4. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (menos do que o limite inferior do normal para participantes dessa idade na instituição de tratamento ou <45%, o que for menor).
5. Tratamento atual com qualquer agente conhecido por causar prolongamento do intervalo QT e risco de Torsades de Pointes que não pode ser descontinuado pelo menos 5 meias-vidas ou 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Consulte o Apêndice 3 para obter uma lista de medicamentos relevantes.
6. Triagem de ECG de 12 derivações com QTcF mensurável >450 ms.
7. Infecção contínua que requer tratamento sistêmico. participantes que estão tomando antimicrobianos profiláticos ou que estiveram afebris por 48 horas após o início dos antimicrobianos são elegíveis.
8. Função hepática inadequada, conforme demonstrado por bilirrubina sérica >=1,5 vezes os limites superiores da faixa normal (LSN) ou alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >=2,5 vezes o LSN (ou >=5 vezes o LSN para AST ou ALT na presença de envolvimento hepático por leucemia).
9. Incapacidade de tolerar medicação oral.
10. Doença gastrointestinal existente que afeta a absorção de medicamentos, como doença celíaca ou doença de Crohn.
11. Intolerância à lactose conhecida.
12. Requer antagonistas da vitamina K. Nota: podem ser incluídos participantes que recebem doses baixas prescritas para manter a permeabilidade dos dispositivos de acesso venoso.
13. Tratamento com qualquer um dos seguintes antagonistas do receptor H2, inibidores da bomba de prótons ou antiácidos dentro de 3 dias após a administração de bemcentinibe.
14. Tratamento com qualquer medicamento que seja predominantemente metabolizado pelo CYP3A4 e tenha um índice terapêutico estreito.
15. Ressecção intestinal anterior que interferiria na absorção do medicamento.
16. Evidência de enxerto gastrointestinal versus doença do hospedeiro.
17. Transplante de células-tronco hematopoiéticas em 6 meses.
18. Função renal prejudicada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina <30 mL/min determinada pela fórmula de Cockcroft-Gault.
19. Radioterapia ou quimioterapia nos 14 dias anteriores à administração da primeira dose de bemcentinibe (exceto hidroxiureia).
20. Receber um tratamento anti-câncer em investigação simultaneamente ou dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais curto) do medicamento original ou de qualquer metabólito ativo conhecido antes do início do bemcentinibe.
21. CTCAE não resolvido >= toxicidade de Grau 2 (exceto toxicidade estável) de terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia.
22. Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais que tornem indesejável a participação dos participantes no estudo ou que possam comprometer a conformidade com o protocolo.
23. Doença ativa e descontrolada do sistema nervoso central (SNC), incluindo leucemia do SNC.
24. Infecção ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou C - a triagem para infecções virais não é necessária para a entrada neste estudo.
25. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do bemcentinibe - excluindo biópsias de pele e procedimentos para inserção de dispositivos de acesso venoso central.
26. Hipersensibilidade à citarabina, decitabina ou a qualquer um de seus excipientes.
27. Exposição prévia ao Astellas ASP2215 (FLT3/AXL Inhibitor - Gilteritinib).