Multicentrická otevřená studie fáze Ib/II s bemcentinibem (BGB324) u pacientů s AML nebo MDS

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu.

2. Histologické, molekulární nebo cytologické potvrzení:

   1. Část A: Účastníci musí mít předchozí léčbu cytotoxickou chemoterapií (s transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo bez ní) nebo modulátorem genové exprese, jako je demetylační činidlo. Účastníci vhodní pro intenzivní chemoterapii by měli být ve druhém nebo následném relapsu nebo být refrakterní na alespoň dva indukční režimy. Pokud jsou způsobilí, měli by podstoupit transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Účastníci, kteří dostali aloštěp v první remisi, by byli způsobilí v době relapsu. Účastníci, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii v důsledku pokročilého věku nebo komorbidit, by měli po alespoň jedné linii terapie relabovat nebo být refrakterní.
   2. Část B1: Účastníci s AML, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii v důsledku pokročilého věku nebo přidružených onemocnění. Účastníci by měli mít relaps po alespoň jedné linii terapie nebo by měli být refrakterní na takovou předchozí terapii. Účastníci by neměli dostávat standardní dávku intenzivní chemoterapie.
   3. Část B2: Účastníci s AML, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii v důsledku postupujícího věku nebo komorbidit a kteří jsou vhodní pro léčbu cytarabinem.
   4. Část B3: Účastníci s AML, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii v důsledku pokročilého věku nebo komorbidit a kteří jsou vhodní pro léčbu decitabinem.
   5. Část B4: Účastníci s MDS (s výjimkou delece 5q MDS) včetně účastníků se středním a vysokým rizikem, kteří museli mít předchozí léčbu svého onemocnění. Předchozí léčba může zahrnovat ty účastníky, kteří dostávali hypometylační činidla, decitabin nebo jinou schválenou léčbu MDS.

   6. Část B5: Účastníci s relabující nebo refrakterní AML, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii v důsledku pokročilého věku nebo komorbidit splňující následující kritéria:

      • Musí podstoupit alespoň jednu předchozí léčbu AML Jsou vhodné pro léčbu „nízkou dávkou“ cytarabinu (LDAC). LDAC je definován jako 20 mg cytarabinu podávaných subkutánně dvakrát denně po dobu 10 dnů každých 28 dnů. Počet účastníků s refrakterní AML, definovanou jako žádná hematologická odpověď na poslední léčbu AML a/nebo účastníků, kteří podstoupili 2 nebo více předchozích léčeb pro AML, bude omezen na 1/3 velikosti vzorku (tj. ne více než 6 hodnotitelných účastníků).
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
4. Věk 18 let nebo starší.
5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před užitím první dávky bemcentinibu. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí po celou dobu studie a po dobu >=3 měsíců praktikovat vysoce účinné metody antikoncepce (jako jsou hormonální implantáty, kombinovaná perorální antikoncepce, injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko s hormonálními spirálami, úplná sexuální abstinence, vasektomie). poslední dávka bemcentinibu.

Ženy jsou považovány za ženy, které NEJSOU v plodném věku, pokud mají v anamnéze chirurgickou sterilitu nebo známky postmenopauzálního stavu definovaného jako některý z následujících:

1. Přirozená menopauza s poslední menstruací před >1 rokem.
2. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem.
3. Chemoterapie vyvolala menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří mají shodného dárce a jsou kandidáty na alogenní transplantaci kostní dřeně.
2. Těhotné nebo kojící

3. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:

   • Městnavé srdeční selhání > třídy II závažnosti podle New York Heart Association (definované jako symptomatické při nižší než běžné úrovni aktivity)
   • Ischemická srdeční příhoda včetně infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou. Účastníci s předchozí anamnézou nebo EKG důkazem starého infarktu myokardu by měli být prodiskutováni se sponzorem, aby se potvrdila způsobilost.
   • Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze (tj. setrvalý systolický TK >160 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg), nebo potřeba změnit medikaci do 6 týdnů od poskytnutí souhlasu z důvodu nedostatečné kontroly TK
   • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (<=55 tepů za minutu), blokáda levého raménka, kardiostimulátor nebo ventrikulární arytmie.

   Poznámka: Účastníci se supraventrikulární arytmií by měli být prodiskutováni se sponzorem, aby se potvrdila způsobilost.

   • Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího lékem indukovaného prodloužení QTc alespoň 3. stupně (QTc >500 ms).
   • Přítomnost jakýchkoli faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QTc, např. rezistentní nebo nedostatečně léčené srdeční selhání, přítomnost hypokalémie nebo hypomagnezémie neupravené nebo nereagující na substituční terapii nebo nedostatečně léčená hypotyreóza definovaná hormonem stimulujícím štítnou žlázu mimo očekávaný rozsah instituce.
4. Abnormální ejekční frakce levé komory (menší než spodní hranice normálu pro účastníky daného věku v ošetřujícím ústavu nebo <45 %, podle toho, která hodnota je nižší).
5. Současná léčba jakýmkoli prostředkem, o kterém je známo, že způsobuje prodloužení QT intervalu a má riziko Torsades de Pointes, které nelze přerušit alespoň 5 poločasů nebo 2 týdny před první dávkou studijní léčby. Seznam příslušných léků naleznete v příloze 3.
6. Screeningové 12svodové EKG s měřitelnou QTcF >450 ms.
7. Probíhající infekce vyžadující systémovou léčbu. účastníci, kteří užívají profylaktická antimikrobiální látky nebo kteří byli afebrilní po dobu 48 hodin po zahájení antimikrobiálních látek, jsou způsobilí.
8. Nedostatečná funkce jater prokázaná sérovým bilirubinem >=1,5násobkem horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) >=2,5násobek ULN (nebo >=5násobkem ULN pro AST nebo ALT v přítomnosti postižení jater leukémií).
9. Neschopnost tolerovat perorální léky.
10. Stávající gastrointestinální onemocnění ovlivňující vstřebávání léků, jako je celiakie nebo Crohnova choroba.
11. Známá intolerance laktózy.
12. Vyžaduje antagonisty vitaminu K. Poznámka: mohou být zahrnuti účastníci, kteří dostávají nízké dávky předepsané k udržení průchodnosti zařízení pro žilní přístup.
13. Léčba kterýmkoli z následujících antagonistů H2 receptoru, inhibitory protonové pumpy nebo antacidy do 3 dnů po podání bemcentinibu.
14. Léčba jakýmkoli lékem, který je převážně metabolizován CYP3A4 a má úzký terapeutický index.
15. Předchozí resekce střeva, která by narušovala absorpci léku.
16. Důkaz probíhající reakce štěpu trávicího traktu proti hostiteli.
17. Transplantace hematopoetických kmenových buněk do 6 měsíců.
18. Zhoršená funkce ledvin prokázaná clearance kreatininu <30 ml/min stanovená podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
19. Radioterapie nebo chemoterapie během 14 dnů před podáním první dávky bemcentinibu (jiné než hydroxyurea).
20. Podávání hodnocené protinádorové léčby souběžně nebo během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) buď původního léčiva, nebo jakéhokoli známého aktivního metabolitu před zahájením léčby bemcentinibem.
21. Nevyřešená toxicita CTCAE >=stupeň 2 (jiná než stabilní toxicita) z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie.
22. Jakýkoli důkaz vážných nebo nekontrolovaných systémových stavů (např. vážné poškození jater) nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavů, kvůli kterým je pro účastníky nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu.
23. Aktivní, nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS) včetně leukémie CNS.
24. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), viry hepatitidy B nebo C – pro vstup do této studie není vyžadován screening na virové infekce.
25. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením léčby bemcentinibem – s výjimkou kožních biopsií a postupů pro zavedení zařízení pro centrální žilní přístup.
26. Hypersenzitivita na cytarabin, decitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
27. Před expozicí Astellas ASP2215 (inhibitor FLT3/AXL - Gilteritinib).