Une étude ouverte multicentrique de phase Ib/II sur le bemcentinib (BGB324) chez des patients atteints de LAM ou de SMD

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé.

2. Confirmation histologique, moléculaire ou cytologique de :

   1. Partie A : Les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique (avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques) ou un modulateur de l'expression génique, tel qu'un agent déméthylant. Les participants aptes à une chimiothérapie intensive doivent être en deuxième rechute ou ultérieure ou être réfractaires à au moins deux régimes d'induction. S'ils sont éligibles, ils doivent avoir subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les participants recevant une allogreffe en première rémission seraient éligibles au moment de la rechute. Les participants qui ne conviennent pas à une chimiothérapie intensive en raison de leur âge avancé ou de comorbidités doivent avoir rechuté après au moins une ligne de traitement ou être réfractaires.
   2. Partie B1 : Participants atteints de LAM qui ne peuvent pas suivre une chimiothérapie intensive en raison de leur âge avancé ou de comorbidités. Les participants doivent avoir rechuté après au moins une ligne de traitement ou être réfractaires à un tel traitement antérieur. Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie intensive à dose standard.
   3. Partie B2 : Participants atteints de LMA qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive en raison de leur âge avancé ou de comorbidités et qui sont aptes à recevoir un traitement par la cytarabine.
   4. Partie B3 : Participants atteints de LMA qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive en raison de leur âge avancé ou de comorbidités et qui sont aptes à recevoir un traitement à la décitabine.
   5. Partie B4 : Participants atteints de SMD (à l'exception du SMD de délétion 5q), y compris les participants à risque intermédiaire et élevé qui doivent avoir reçu un traitement préalable pour leur maladie. Le traitement antérieur peut inclure les participants qui ont reçu des agents hypométhylants, de la décitabine ou d'autres traitements approuvés pour le SMD.

   6. Partie B5 : Participants atteints de LAM récidivante ou réfractaire qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive en raison de leur âge avancé ou de comorbidités répondant aux critères suivants :

      • Doit avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LAM. Sont aptes à recevoir un traitement par cytarabine "à faible dose" (LDAC). LDAC est défini comme 20 mg de cytarabine administrés par voie sous-cutanée deux fois par jour pendant 10 jours tous les 28 jours. Le nombre de participants atteints de LMA réfractaire, défini comme l'absence de réponse hématologique au dernier traitement de la LMA et/ou de participants ayant reçu au moins 2 traitements antérieurs pour la LMA, sera limité à 1/3 de la taille de l'échantillon (c'est-à-dire pas plus de 6 participants évaluables).
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
4. 18 ans ou plus.
5. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la prise de leur première dose de bemcentinib. Les participants masculins et les participants féminins en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces (telles que les implants hormonaux, les contraceptifs oraux combinés, les contraceptifs injectables, le dispositif intra-utérin avec des spirales hormonales, l'abstinence sexuelle totale, la vasectomie) tout au long de l'étude et pendant> = 3 mois après la dernière dose de bemcentinib.

Les participantes sont considérées comme NON en âge de procréer si elles ont des antécédents de stérilité chirurgicale ou des signes de statut post-ménopausique définis comme l'un des éléments suivants :

1. Ménopause naturelle avec dernières règles il y a > 1 an.
2. Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an.
3. Ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a > 1 an.

Critère d'exclusion:

1. Les participants qui ont un donneur compatible et qui sont candidats à une allogreffe de moelle osseuse.
2. Enceinte ou allaitante

3. Antécédents des affections cardiaques suivantes :

   • Insuffisance cardiaque congestive de sévérité > Classe II selon la New York Heart Association (définie comme symptomatique à des niveaux d'activité inférieurs à la normale)
   • Événement cardiaque ischémique, y compris infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la première dose. Les participants ayant des antécédents ou des preuves ECG d'infarctus du myocarde ancien doivent être discutés avec le commanditaire pour confirmer leur admissibilité.
   • Maladie cardiaque non contrôlée, y compris angor instable, hypertension non contrôlée (c.-à-d. TA systolique soutenue > 160 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg), ou besoin de changer de médicament dans les 6 semaines suivant l'obtention du consentement en raison d'un manque de contrôle de la TA
   • Antécédents ou présence de bradycardie soutenue (<= 55 battements par minute), bloc de branche gauche, stimulateur cardiaque ou arythmie ventriculaire.

   Remarque : Les participants souffrant d'arythmie supraventriculaire doivent être discutés avec le commanditaire pour confirmer leur admissibilité.

   • Antécédents familiaux de syndrome du QTc long ; antécédents personnels de syndrome de l'intervalle QTc long ou allongement antérieur de l'intervalle QTc induit par des médicaments d'au moins le grade 3 (QTc > 500 ms).
   • Présence de tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc, par ex. insuffisance cardiaque résistante ou insuffisamment traitée, présence d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie non corrigée ou ne répondant pas à un traitement substitutif ou hypothyroïdie insuffisamment traitée telle que définie par l'hormone stimulant la thyroïde ne se situant pas dans la fourchette attendue de l'établissement.
4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (inférieure à la limite inférieure de la normale pour un participant de cet âge dans l'établissement traitant ou <45 %, selon la valeur la plus basse).
5. Traitement en cours avec tout agent connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT et présenter un risque de torsades de pointes qui ne peut pas être interrompu au moins 5 demi-vies ou 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Veuillez consulter l'annexe 3 pour la liste des médicaments pertinents.
6. Dépistage ECG 12 dérivations avec un QTcF mesurable > 450 ms.
7. Infection en cours nécessitant un traitement systémique. les participants qui reçoivent des antimicrobiens prophylactiques ou qui ont été afébriles pendant 48 heures après le début des antimicrobiens sont éligibles.
8. Fonction hépatique inadéquate démontrée par une bilirubine sérique >= 1,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN) ou l'alanine aminotransférase (ALT) ou l'aspartate aminotransférase (AST) >= 2,5 fois la LSN (ou >= 5 fois la LSN pour l'AST ou ALT en présence d'atteinte hépatique par la leucémie).
9. Incapacité à tolérer les médicaments oraux.
10. Maladie gastro-intestinale existante affectant l'absorption des médicaments, telle que la maladie coeliaque ou la maladie de Crohn.
11. Intolérance connue au lactose.
12. Nécessite des antagonistes de la vitamine K. Remarque : les participants recevant de faibles doses prescrites pour maintenir la perméabilité des dispositifs d'accès veineux peuvent être inclus.
13. Traitement avec l'un des antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons ou antiacides suivants dans les 3 jours suivant l'administration de bemcentinib.
14. Traitement avec tout médicament qui est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qui a un index thérapeutique étroit.
15. Résection intestinale antérieure qui interférerait avec l'absorption du médicament.
16. Preuve d'une greffe gastro-intestinale en cours contre la maladie de l'hôte.
17. Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 6 mois.
18. Insuffisance rénale démontrée par une clairance de la créatinine <30 ml/min déterminée par la formule de Cockcroft-Gault.
19. Radiothérapie ou chimiothérapie dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose de bemcentinib (autre que l'hydroxyurée).
20. Recevoir un traitement anticancéreux expérimental simultanément ou dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus courte) du médicament parent ou de tout métabolite actif connu avant le début du bemcentinib.
21. CTCAE non résolu > = toxicité de grade 2 (autre que la toxicité stable) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
22. Toute preuve d'affections systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave) ou d'affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation des participants à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
23. Maladie active et incontrôlée du système nerveux central (SNC), y compris la leucémie du SNC.
24. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus de l'hépatite B ou C - le dépistage des infections virales n'est pas requis pour participer à cette étude.
25. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du bemcentinib - à l'exclusion des biopsies cutanées et des procédures d'insertion de dispositifs d'accès veineux central.
26. Hypersensibilité à la cytarabine, à la décitabine ou à l'un de ses excipients.
27. Exposition antérieure à Astellas ASP2215 (Inhibiteur FLT3/AXL - Gilteritinib).