AML または MDS 患者を対象としたベムセンチニブ (BGB324) の第 Ib/II 相多施設非盲検試験

包含基準:

1. 署名された書面によるインフォームドコンセントの提供。

2. 以下の組織学的、分子学的または細胞学的確認：

   1. パート A: 参加者は、細胞傷害性化学療法 (造血幹細胞移植の有無にかかわらず) または脱メチル化剤などの遺伝子発現調節剤による以前の治療を受けていなければなりません。 集中化学療法に適した参加者は、2回目以降の再発があるか、少なくとも2回の導入療法に抵抗性である必要があります。 適格であれば、造血幹細胞移植を受けているはずです。 最初の寛解時に同種移植を受けた参加者は、再発時に適格となります。 高齢または併存疾患のために強力な化学療法が適さない参加者は、少なくとも1回の治療後に再発したか、または難治性である必要があります。
   2. パート B1: 高齢または併存疾患のため、集中化学療法が適さない AML の参加者。 参加者は、少なくとも 1 種類の治療後に再発したか、そのような以前の治療に抵抗性である必要があります。 参加者は標準用量の集中化学療法を受けていないはずです。
   3. パート B2: 加齢または併存疾患の結果、集中化学療法が適さず、シタラビンによる治療を受けるのに適した AML の参加者。
   4. パート B3: 加齢または併存疾患があるため、結果として集中化学療法には不向きであり、デシタビンによる治療を受けるのに適している AML の参加者。
   5. パート B4: MDS の参加者 (欠失 5q MDS を除く)。疾患の事前治療を受けている必要がある中リスクおよび高リスクの参加者を含みます。 過去の治療には、低メチル化剤、デシタビン、またはその他の承認された MDS 治療を受けた参加者が含まれる場合があります。

   6. パート B5: 再発性または難治性の AML 患者で、高齢または併存疾患が以下の基準を満たすため、集中化学療法には適さない参加者。

      • AMLの前治療を少なくとも1回受けている必要があります。 「低用量」シタラビン（LDAC）による治療を受けるのに適しています。 LDAC は、20 mg のシタラビンを 28 日ごとに 1 日 2 回、10 日間皮下投与すると定義されます。 最後のAML治療に対して血液学的反応がないことと定義される難治性AMLの参加者、および/またはAMLに対して以前に2回以上の治療を受けた参加者の数は、サンプルサイズの1/3に制限されます。 評価可能な参加者は 6 名以下です)。
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0、1、または 2。
4. 年齢は18歳以上。
5. 妊娠の可能性のある女性参加者は、ベムセンチニブの初回投与前3日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 生殖能力のある男性参加者と女性参加者は、研究期間中および研究後3か月以上、非常に効果的な避妊法（ホルモンインプラント、複合経口避妊薬、注射可能な避妊薬、ホルモンスパイラルを備えた子宮内避妊具、完全な性的禁欲、精管切除術など）を実践しなければなりません。ベムセンチニブの最後の投与量。

女性参加者は、手術による不妊症の病歴、または以下のいずれかに該当する閉経後の状態の証拠がある場合、妊娠の可能性がないとみなされます。

1. 自然閉経で最後の月経が 1 年以上前。
2. 最後の月経が1年以上前に放射線誘発卵巣摘出術を受けた。
3. 化学療法により閉経が誘発され、最後の月経は 1 年以上前です。

除外基準:

1. 適合するドナーを有し、同種骨髄移植の候補者である参加者。
2. 妊娠中または授乳中

3. 以下の心臓病の病歴：

   • ニューヨーク心臓協会によると、クラス II を超える重症度のうっ血性心不全 (通常より低い活動レベルで症候性と定義される)
   • -初回投与前3か月以内の心筋梗塞を含む虚血性心疾患。 陳旧性心筋梗塞の既往歴または心電図による証拠がある参加者は、参加資格を確認するためにスポンサーと話し合う必要があります。
   • 不安定狭心症などの制御されていない心臓病、制御されていない高血圧（すなわち、 収縮期血圧 > 160 mmHg または拡張期血圧 > 90 mmHg）が持続する、または血圧管理ができないために同意後 6 週間以内に薬剤を変更する必要がある
   • 持続性徐脈（1分あたり55拍以下）、左脚ブロック、心臓ペースメーカー、または心室不整脈の病歴または存在。

   注: 上室性不整脈のある参加者は、参加資格を確認するためにスポンサーと話し合う必要があります。

   • QTc延長症候群の家族歴。 QTc延長症候群の個人歴、または過去に少なくともグレード3の薬物誘発性QTc延長（QTc>500ミリ秒）がある。
   • QTc延長のリスクを高める何らかの要因の存在。 抵抗力のある心不全または不十分な治療を受けた心不全、補充療法によって改善されないか、またはそれに反応しない低カリウム血症または低マグネシウム血症の存在、または施設の予想範囲外である甲状腺刺激ホルモンによって定義される不十分な治療を受けた甲状腺機能低下症。
4. 異常な左心室駆出率（治療施設におけるその年齢の参加者の正常下限未満、または<45%のいずれか低い方）。
5. QT延長を引き起こし、トルサード・ド・ポワントのリスクがあることが知られている薬剤による現在の治療は、試験治療の初回投与の少なくとも5半減期または2週間前に中止することはできません。 関連する薬剤のリストについては、付録 3 を参照してください。
6. 測定可能な QTcF >450 ms による 12 誘導 ECG のスクリーニング。
7. 全身治療を必要とする進行中の感染症。 予防的に抗菌薬を服用している参加者、または抗菌薬投与開始後 48 時間無熱状態が続いている参加者が対象となります。
8. 血清ビリルビンが正常範囲の上限（ULN）の1.5倍以上、またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）によって証明される不十分な肝機能 ULNの2.5倍以上（またはASTの場合はULNの5倍以上、または白血病による肝臓の関与が存在する場合のALT）。
9. 経口薬に耐えられない。
10. セリアック病やクローン病など、薬物の吸収に影響を与える既存の胃腸疾患。
11. 既知の乳糖不耐症。
12. ビタミンK拮抗薬が必要です。 注: 静脈アクセス装置の開存性を維持するために処方された低用量の投与を受けている参加者が含まれる場合があります。
13. -ベムセンチニブ投与後3日以内に、以下のH2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬または制酸薬のいずれかによる治療。
14. 主に CYP3A4 によって代謝され、治療指数が狭い薬物による治療。
15. 薬物の吸収を妨げる可能性のある以前の腸切除。
16. 進行中の胃腸移植片対宿主病の証拠。
17. 6か月以内の造血幹細胞移植。
18. Cockcroft-Gault 式により決定されるクレアチニン クリアランスが 30 mL/min 未満で示される腎機能障害。
19. -ベムセンチニブの初回投与前の14日以内に放射線療法または化学療法（ヒドロキシ尿素を除く）。
20. ベムセンチニブの開始前に、同時に、または親薬物または既知の活性代謝物のいずれかの14日以内または5半減期（いずれか短い方）以内に治験中の抗がん剤治療を受けている。
21. 脱毛症を除く、以前の抗がん剤治療による未解決のCTCAE≧グレード2毒性（安定した毒性を除く）。
22. 重度または制御されていない全身状態（重度の肝障害など）、または参加者にとって研究への参加が望ましくない、またはプロトコールの遵守を危険にさらす可能性のある現在の不安定または代償されていない呼吸器または心臓状態の証拠。
23. CNS白血病を含む、活動性の制御されていない中枢神経系（CNS）疾患。
24. ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルスによる活動性感染 - この研究への参加にはウイルス感染のスクリーニングは必要ありません。
25. -ベムセンチニブ開始前28日以内の大手術 - 皮膚生検および中心静脈アクセス装置の挿入手順を除く。
26. シタラビン、デシタビン、またはその賦形剤に対する過敏症。
27. アステラスASP2215（FLT3/AXL阻害剤 - ギルテリチニブ）への以前の曝露。