Secuenciación de próxima generación de tejidos normales de forma prospectiva en pacientes oncológicos pediátricos
Genomas para niños (G4K)
El desarrollo de técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS), que incluyen secuenciación de genoma completo (WGS), exoma (WES) y ARN, ha revolucionado la capacidad de los investigadores para consultar los mecanismos moleculares subyacentes a la formación de tumores. A través del Proyecto Genoma del Cáncer Pediátrico (PCGP), los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) han utilizado con éxito enfoques NGS para evaluar más de 1000 cánceres pediátricos que van desde neoplasias malignas hematológicas hasta tumores sólidos del sistema nervioso central (SNC) y no pertenecientes al SNC . A partir de estos y otros estudios relacionados, ha quedado claro que los enfoques genómicos pueden clasificar con precisión los tumores en distintos subtipos patológicos y de pronóstico y detectar alteraciones en las vías celulares que pueden servir como nuevos objetivos terapéuticos. En conjunto, estos estudios sugieren que al caracterizar la composición genómica de tumores individuales, los investigadores podrán desarrollar tratamientos contra el cáncer personalizados y potencialmente más efectivos y/o medidas preventivas.
Este protocolo se promulgó inicialmente para introducir los enfoques de NGS en la atención clínica de rutina. Durante la fase inicial del protocolo G4K, se reclutaron e inscribieron en el estudio 310 participantes. Se completó la secuenciación del tumor y/o de la línea germinal en los 310 pacientes, con 253 informes somáticos generados (que representan el 96 % de los 263 participantes para los que el tejido tumoral estaba disponible y analizado) y 301 informes de línea germinal generados (el 100 % de los 301 participantes que aceptaron la recepción de los resultados de la línea germinal). Los análisis de los datos del estudio están en curso con planes para preparar los manuscritos iniciales en los próximos meses. Debido a la exitosa ejecución inicial del protocolo G4K, la secuenciación genómica clínica de muestras tumorales y de línea germinal ahora se ofrece como parte de la atención clínica estándar para pacientes de oncología pediátrica en St. Jude.
El protocolo G4K ahora ha sido revisado. Con la revisión, el equipo de estudio registrará, almacenará y analizará la información genómica de la línea germinal y del tumor. A través de la recopilación de estos datos, examinaremos cómo las mutaciones de la línea germinal en 150 genes de predisposición al cáncer influyen en la presentación clínica, la histología del tumor, los hallazgos genómicos del tumor, la respuesta a la terapia y los resultados a largo plazo. Los objetivos generales de esta investigación son definir aún más la prevalencia, el espectro y la heredabilidad de las variantes de la línea germinal en estos genes y descifrar cómo las mutaciones de la línea germinal influyen en los fenotipos de una variedad cada vez mayor de síndromes de predisposición al cáncer. Estos estudios nos permiten brindar asesoramiento genético y estrategias de manejo más precisos a futuros niños que presenten mutaciones en estos genes.
Este sigue siendo un estudio no terapéutico. Los investigadores anticipan un tamaño de muestra de aproximadamente 5000 pacientes que serán reclutados durante los próximos 7 años.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
- Otro: Visita de introducción al estudio
- Otro: Visita de consentimiento informado
- Otro: Conversación de devolución de resultados
- Procedimiento: Muestra de sangre
- Procedimiento: Biopsia de piel
- Otro: Visita de seguimiento del consentimiento informado
- Otro: Devolución de resultados Visitas de seguimiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
- Utilizar la secuenciación genómica clínica para definir la prevalencia y el espectro de mutaciones de la línea germinal en genes de predisposición al cáncer en niños con cáncer.
- Para aquellos identificados con mutaciones de la línea germinal, para correlacionar la información genómica de la línea germinal con la presentación clínica, los hallazgos genómicos del tumor, la respuesta al tratamiento y el resultado.
OTROS OBJETIVOS PREESPECIFICADOS:
- Generar y analizar datos que describan las percepciones de los pacientes/padres sobre las investigaciones genómicas y la investigación en varios momentos a lo largo del estudio.
- Para generar y analizar datos relacionados con el retorno de los resultados de la secuenciación genómica, examine la comprensión de estos resultados por parte del paciente/padre y evalúe el impacto de los resultados en los pacientes y sus familias.
- Determinar la viabilidad y confiabilidad de realizar secuenciación WES y ARN en derivados de muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) junto con el análisis de muestras tumorales y de línea germinal congeladas.
Para los participantes que den su consentimiento, se obtendrá una muestra de tejido normal y se usará para el análisis de secuencias WGS, WES y RNA. Se analizará una lista definida de 150 genes para informar utilizando el tejido normal. Una vez que los resultados de estos análisis estén disponibles, se darán a conocer a médicos, pacientes y padres. Se utilizarán enfoques de medidas mixtas para evaluar la comprensión, la aceptación y el impacto de los resultados genómicos en pacientes y padres. Durante el curso del estudio, los investigadores anticipan que la lista de genes que se informará usando tejido normal cambiará debido a los avances en la literatura u otra evidencia que vincule genes adicionales con la formación de tumores y el riesgo de cáncer, y es posible que se definan nuevas listas.
Para evaluar la comprensión del proveedor, el paciente y la familia y describir los impactos de las pruebas genómicas y la devolución de los resultados, este estudio también incorporará la administración de encuestas y entrevistas semiestructuradas. Las encuestas y entrevistas son opcionales, pero se ofrecerán a todos los proveedores primarios de SJCRH, así como a todos los participantes y padres elegibles, independientemente de si dan o no su consentimiento para realizar las pruebas genómicas.
Se obtendrá una muestra de sangre o una biopsia de piel como fuente de ADN de línea germinal. Esta muestra es necesaria ya que es el comparador con el que se evalúan las muestras tumorales. Las biopsias de piel se pueden realizar en pacientes que tienen un diagnóstico en el que es probable que la sangre periférica esté contaminada con células tumorales.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Kim E. Nichols, MD
- Número de teléfono: 888-226-4343
- Correo electrónico: referralinfo@stjude.org
Ubicaciones de estudio
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- Reclutamiento
- St. Jude Children's Research Hospital
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Investigador principal:
- Kim E. Nichols, MD
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Contacto:
- Kim E. Nichols, MD
- Número de teléfono: 888-226-4343
- Correo electrónico: referralinfo@stjude.org
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de St. Jude identificados prospectivamente en el momento de la activación del estudio con un tumor sólido o líquido diagnosticado (benigno o maligno).
- Se debe disponer de tejido adecuado (p. suficiente línea germinal y/o tejido tumoral, del cual debe aislarse >1 µg de ADN y >0,1 µg de ARN). Los pacientes que no tienen tejido tumoral disponible pueden inscribirse utilizando solo una muestra de línea germinal.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas (u otra afección que podría provocar que el ADN de las células hematopoyéticas no coincida con el ADN del tejido huésped).
- Tumor o tejido de la línea germinal que no cumple con los criterios enumerados anteriormente.
- Incapacidad o falta de voluntad del participante de la investigación o del tutor/representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.
- Los participantes que no puedan leer, escribir o conversar con fluidez en inglés serán excluidos de los objetivos preespecificados 3 y 4.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Participantes
Pacientes de St. Jude con diagnóstico de tumor sólido o líquido (benigno o maligno) y sus padres biológicos o representante legalmente autorizado. Intervenciones: visita de introducción del estudio, visita de consentimiento informado, visita de seguimiento de consentimiento informado, conversación de devolución de resultados, dos visitas de seguimiento de devolución de resultados, muestra de tejido (cuando esté disponible), muestra de sangre o biopsia de piel. |
Dentro de las 5±3 semanas posteriores a la llegada al SJCRH, o según la conveniencia del participante/la familia, los participantes se reunirán con un asesor genético y un médico, brindarán información para un pedigrí familiar, se someterán a un examen físico y analizarán las opciones de pruebas de línea germinal.
Se proporcionarán materiales de introducción al estudio.
Las familias interesadas en el estudio G4K serán referidas a la enfermera del estudio u otro miembro de G4K y se programará una visita de consentimiento informado.
Dentro de 1±3 semanas después de la visita de introducción del estudio, o según la conveniencia del participante/la familia, la enfermera de investigación u otro miembro del equipo del estudio dará su consentimiento a la familia y recopilará información demográfica y médica.
Los participantes completarán cuestionarios de evaluación.
Otros nombres:
Los participantes completarán los cuestionarios de evaluación.
Otros nombres:
Para los pacientes que no hayan proporcionado previamente una muestra de sangre, se obtendrá una muestra de sangre como fuente de ADN de línea germinal.
Otros nombres:
Después del consentimiento, para los participantes con un diagnóstico en el que es probable que la sangre periférica esté contaminada con células tumorales, se pueden realizar biopsias de piel como fuente de ADN de línea germinal.
Otros nombres:
En el momento de la inscripción o después, pero antes de la publicación de los resultados de Gerline, o según la conveniencia del participante/familia, un subconjunto de participantes (30-40) participará en entrevistas semiestructuradas.
Otros nombres:
Las visitas de seguimiento de devolución de resultados se realizarán dos veces: la primera dentro de las 8 ± 4 semanas posteriores a la conversación de devolución de resultados, o según la conveniencia del participante/familia, y la segunda dentro de las 28 ± 4 semanas posteriores a la conversación de devolución de resultados o en conveniencia del participante/familia.
En cada visita, los participantes completarán cuestionarios de evaluación.
Se realizarán entrevistas semiestructuradas con padres y adolescentes.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de éxito general
Periodo de tiempo: Aproximadamente 3 meses después de la inscripción en el estudio
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El éxito se define por los éxitos combinados de (1) se generan datos genómicos interpretables de calidad a partir de la secuenciación de tejidos tumorales y de línea germinal, y (2) se comunican los resultados de las pruebas genómicas al oncólogo principal del SJCRH y al paciente y sus padres. La proporción binomial de desempeño exitoso será estimada por la proporción muestral y el intervalo de confianza del 99% basado en la aproximación normal. El tamaño de la muestra es 400. |
Aproximadamente 3 meses después de la inscripción en el estudio
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Número y tipo de variantes genéticas somáticas y variantes genéticas de línea germinal
Periodo de tiempo: Aproximadamente 3-4 meses después de obtener la muestra de la línea germinal
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Los datos de secuencias WGS, WES y RNA se utilizarán para identificar y caracterizar variantes genéticas somáticas de importancia patológica y variantes genéticas de línea germinal asociadas con un mayor riesgo de cáncer.
Se calcularán estadísticas descriptivas, como recuentos y proporciones de variantes asociadas con un mayor riesgo de cáncer, dentro de cada paciente y en cada tipo de enfermedad.
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Aproximadamente 3-4 meses después de obtener la muestra de la línea germinal
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de padres/participantes por percepción de las pruebas genómicas
Periodo de tiempo: Al final del estudio (hasta 13 meses después de la inscripción del último participante)
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Las percepciones de los padres/participantes sobre las investigaciones e investigaciones genómicas se evaluarán mediante conversaciones y encuestas grabadas.
Los resultados se resumirán mediante estadísticas descriptivas.
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Al final del estudio (hasta 13 meses después de la inscripción del último participante)
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Número de participantes/padres por nivel de comprensión
Periodo de tiempo: Al final del estudio (hasta 13 meses después de la inscripción del último participante)
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La comprensión de los participantes/padres de la investigación sobre los resultados genómicos y el impacto de los resultados en los participantes de la investigación y sus familias se evaluará mediante el análisis de conversaciones grabadas y los resultados de la encuesta.
Los resultados se resumirán mediante estadísticas descriptivas.
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Al final del estudio (hasta 13 meses después de la inscripción del último participante)
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Proporción de secuencias exitosas de muestras fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE)
Periodo de tiempo: Aproximadamente 3 meses después de la inscripción
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Para evaluar la viabilidad, se estimarán las proporciones de muestras FFPE que se pueden secuenciar con éxito junto con un intervalo de confianza del 95 %.
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Aproximadamente 3 meses después de la inscripción
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kim E. Nichols, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Johnson LM, Mandrell BN, Li C, Lu Z, Gattuso J, Harrison LW, Mori M, Ouma AA, Pritchard M, Sharp KMH, Nichols KE. Managing Pandora's Box: Familial Expectations around the Return of (Future) Germline Results. AJOB Empir Bioeth. 2022 Jul-Sep;13(3):152-165. doi: 10.1080/23294515.2022.2063994. Epub 2022 Apr 26.
- Maciaszek JL, Oak N, Chen W, Hamilton KV, McGee RB, Nuccio R, Mostafavi R, Hines-Dowell S, Harrison L, Taylor L, Gerhardt EL, Ouma A, Edmonson MN, Patel A, Nakitandwe J, Pappo AS, Azzato EM, Shurtleff SA, Ellison DW, Downing JR, Hudson MM, Robison LL, Santana V, Newman S, Zhang J, Wang Z, Wu G, Nichols KE, Kesserwan CA. Enrichment of heterozygous germline RECQL4 loss-of-function variants in pediatric osteosarcoma. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019 Oct 23;5(5):a004218. doi: 10.1101/mcs.a004218. Print 2019 Oct.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Atributos de la enfermedad
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Susceptibilidad a la enfermedad
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Neoplasias del Sistema Nervioso Central
- Predisposición genética a la enfermedad
- Calidad, acceso y evaluación de la atención médica
- Técnicas de investigación
- Métodos epidemiológicos
- Terapéutica
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Puntas
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Técnicas citológicas
- Citodiagnóstico
- Recopilación de datos
- Mecanismos de evaluación de atención médica
- Calidad de la atención médica
- Salud pública
- Medio ambiente y salud pública
- Características de la población
- Técnicas de diagnóstico, quirúrgico
- Mediciones epidemiológicas
- Entrevistas como tema
- Encuestas y cuestionarios
- Biopsia
- Flebotomía
- Recolección de muestras de sangre
- Demografía
Otros números de identificación del estudio
- G4K
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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