Impacto de OCT1 en la tolerancia a la metformina (ImpOCT)
Impacto del genotipo OCT1 y los fármacos inhibidores de OCT1 en la tolerancia individual a la metformina
La metformina es el tratamiento de primera línea para el manejo médico de la diabetes tipo 2. Hasta el 25% de los pacientes experimentan síntomas gastrointestinales significativos y en aproximadamente el 5%, los efectos secundarios provocan la interrupción de la metformina. Sería de gran importancia clínica si se identificara la causa subyacente de esta intolerancia.
Datos recientes han destacado un transportador de metformina en el intestino, el Transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), como un posible culpable de la variabilidad en la tolerancia a la metformina. En una población diabética, se demostró que hasta una de cada cuatro personas tenía un solo alelo de función reducida para OCT1, y aproximadamente el 8 % tenía dos alelos de función reducida. Esto puede aumentar el riesgo de que el individuo experimente efectos secundarios asociados con la metformina, posiblemente debido a la acumulación dentro de las células que recubren el intestino. El objetivo de los investigadores es demostrar que la pérdida de la función de OCT1, ya sea debido a la variación genética oa la inhibición de OCT1 por parte de los fármacos, puede conducir a un aumento de los síntomas asociados con la intolerancia a la metformina.
El estudio se lleva a cabo en el Centro de Investigación Clínica del Hospital Ninewells, Dundee. Los investigadores reclutarán participantes del estudio GoDARTS (Estudio Tayside de Investigación sobre Genética de la Diabetes y Auditoría). Los participantes serán controles sanos, es decir, no diabéticos, y reclutados según su genotipo de OCT1 (información de GoDARTS). Luego, los voluntarios ingresarán a un estudio cruzado emparejado con dos períodos de tratamiento. La metformina se toma durante ambos períodos de tratamiento junto con omeprazol (un inhibidor de la bomba de protones que se usa para prevenir el exceso de ácido estomacal, conocido por interactuar con OCT1) o placebo. La dosis de metformina se aumenta gradualmente durante cada período, hasta una dosis máxima tolerada. Los investigadores esperan ver una dosis máxima tolerada más baja en individuos con genotipo de pérdida de función, o en aquellos que toman omeprazol concurrente en comparación con placebo. El estudio durará aproximadamente 9 semanas. Los voluntarios tienen 3 visitas al CRC y entrevistas telefónicas semanales.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Angus
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Dundee, Angus, Reino Unido, DD19SY
- Ninewells Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 - 80 años
- Europeo blanco (para limitar la variación genética tanto como sea posible)
- No diabética
- Sin tratamiento previo con metformina
- Sin patología gastrointestinal conocida, p. enfermedad inflamatoria intestinal, SII, celiaca
- Sin tratamiento diario con IBP, antiespasmódicos o antimotilidad
- Sin fármacos inhibidores de OCT1 diarios
- Capaz de completar la puntuación de gravedad de los síntomas y la tabla de heces de Bristol de forma independiente, es decir, sin deterioro cognitivo o deterioro visual
- Función renal normal - eGFR>60
- Genotipo OCT1 conocido: normal ("tipo salvaje") o dos alelos de función reducida.
Criterio de exclusión:
- No cumple con los criterios de inclusión
- Genotipo OCT1 heterocigoto, es decir solo un alelo de función reducida
- participación reciente (
- Embarazo o planeando concebir
- Incapacidad/falta de voluntad para cumplir con el protocolo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: 1 DE OCTUBRE -/-
Cohorte de pacientes con dos alelos de pérdida de función para OCT1.
Los participantes dentro de este grupo recibirán metformina en dosis crecientes hasta una dosis máxima tolerada durante dos períodos distintos de tratamiento de cuatro semanas.
El orden de tratamiento simultáneo de omeprazol y placebo se aleatorizará dentro de la cohorte.
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La metformina se administra junto con omeprazol/placebo.
Comenzó con una dosis baja y se ajustó gradualmente durante cuatro semanas de acuerdo con la tolerancia individual a la metformina.
Anticipamos que su tolerancia a la metformina se reducirá por la pérdida de variantes de función en OCT1 y por el uso simultáneo de fármacos inhibidores de OCT1 (en nuestro estudio, esto es omeprazol).
Administrado como tratamiento concurrente en uno de los dos períodos de tratamiento.
La dosis de tratamiento con omeprazol se fija en 20 mg dos veces al día durante cuatro semanas.
El omeprazol, en nuestro estudio, se usa como un inhibidor de OCT1, y suponemos que esto reducirá la dosis máxima tolerada de metformina de un individuo durante el tratamiento concurrente.
Esto se comparará con el otro período de tratamiento en el que el tratamiento concurrente es un placebo y, por lo tanto, la dosis máxima tolerada de metformina no se vería afectada.
Administrado como tratamiento concurrente en uno de los dos períodos de tratamiento.
La dosis de tratamiento con placebo se fija en una tableta dos veces al día (para que coincida con el patrón de dosificación de omeprazol) durante cuatro semanas.
El omeprazol, en nuestro estudio, se usa como un inhibidor de OCT1, y suponemos que esto reducirá la dosis máxima tolerada de metformina de un individuo durante el tratamiento concurrente.
Esto se comparará con el otro período de tratamiento en el que el tratamiento concurrente es un placebo y, por lo tanto, la dosis máxima tolerada de metformina no se vería afectada.
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Otro: OCT peso/peso
Cohorte de pacientes con dos alelos "normales" o de tipo salvaje para OCT1.
Los participantes dentro de este grupo recibirán metformina en dosis crecientes hasta una dosis máxima tolerada durante dos períodos distintos de tratamiento de cuatro semanas.
El orden de tratamiento simultáneo de omeprazol y placebo se aleatorizará dentro de la cohorte.
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La metformina se administra junto con omeprazol/placebo.
Comenzó con una dosis baja y se ajustó gradualmente durante cuatro semanas de acuerdo con la tolerancia individual a la metformina.
Anticipamos que su tolerancia a la metformina se reducirá por la pérdida de variantes de función en OCT1 y por el uso simultáneo de fármacos inhibidores de OCT1 (en nuestro estudio, esto es omeprazol).
Administrado como tratamiento concurrente en uno de los dos períodos de tratamiento.
La dosis de tratamiento con omeprazol se fija en 20 mg dos veces al día durante cuatro semanas.
El omeprazol, en nuestro estudio, se usa como un inhibidor de OCT1, y suponemos que esto reducirá la dosis máxima tolerada de metformina de un individuo durante el tratamiento concurrente.
Esto se comparará con el otro período de tratamiento en el que el tratamiento concurrente es un placebo y, por lo tanto, la dosis máxima tolerada de metformina no se vería afectada.
Administrado como tratamiento concurrente en uno de los dos períodos de tratamiento.
La dosis de tratamiento con placebo se fija en una tableta dos veces al día (para que coincida con el patrón de dosificación de omeprazol) durante cuatro semanas.
El omeprazol, en nuestro estudio, se usa como un inhibidor de OCT1, y suponemos que esto reducirá la dosis máxima tolerada de metformina de un individuo durante el tratamiento concurrente.
Esto se comparará con el otro período de tratamiento en el que el tratamiento concurrente es un placebo y, por lo tanto, la dosis máxima tolerada de metformina no se vería afectada.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de metformina
Periodo de tiempo: Al finalizar el estudio, después de aproximadamente 1,5 años.
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Cada período de tratamiento consta de cuatro semanas.
La dosis de metformina se ajustó gradualmente en presencia de omeprazol o placebo.
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Al finalizar el estudio, después de aproximadamente 1,5 años.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Ewan R Pearson, MBBCh, PhD, University of Dundee / NHS Tayside
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Koehler MR, Wissinger B, Gorboulev V, Koepsell H, Schmid M. The two human organic cation transporter genes SLC22A1 and SLC22A2 are located on chromosome 6q26. Cytogenet Cell Genet. 1997;79(3-4):198-200. doi: 10.1159/000134720.
- Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch. 2004 Feb;447(5):666-76. doi: 10.1007/s00424-003-1089-9. Epub 2003 Jul 19.
- Han TK, Proctor WR, Costales CL, Cai H, Everett RS, Thakker DR. Four cation-selective transporters contribute to apical uptake and accumulation of metformin in Caco-2 cell monolayers. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Mar;352(3):519-28. doi: 10.1124/jpet.114.220350. Epub 2015 Jan 6.
- Proctor WR, Bourdet DL, Thakker DR. Mechanisms underlying saturable intestinal absorption of metformin. Drug Metab Dispos. 2008 Aug;36(8):1650-8. doi: 10.1124/dmd.107.020180. Epub 2008 May 5.
- Muller J, Lips KS, Metzner L, Neubert RH, Koepsell H, Brandsch M. Drug specificity and intestinal membrane localization of human organic cation transporters (OCT). Biochem Pharmacol. 2005 Dec 5;70(12):1851-60. doi: 10.1016/j.bcp.2005.09.011. Epub 2005 Nov 2.
- Han TK, Everett RS, Proctor WR, Ng CM, Costales CL, Brouwer KL, Thakker DR. Organic cation transporter 1 (OCT1/mOct1) is localized in the apical membrane of Caco-2 cell monolayers and enterocytes. Mol Pharmacol. 2013 Aug;84(2):182-9. doi: 10.1124/mol.112.084517. Epub 2013 May 16.
- Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER. Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study. Diabetes. 2015 May;64(5):1786-93. doi: 10.2337/db14-1388. Epub 2014 Dec 15.
- Stage TB, Brosen K, Christensen MM. A Comprehensive Review of Drug-Drug Interactions with Metformin. Clin Pharmacokinet. 2015 Aug;54(8):811-24. doi: 10.1007/s40262-015-0270-6.
- Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, Nielsen F, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics. 2011 Dec;21(12):837-50. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834c0010. Erratum In: Pharmacogenet Genomics. 2015 Jan;25(1):48-50.
- Christensen MMH, Hojlund K, Hother-Nielsen O, Stage TB, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. Steady-state pharmacokinetics of metformin is independent of the OCT1 genotype in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jun;71(6):691-697. doi: 10.1007/s00228-015-1853-8. Epub 2015 May 5.
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- 2015DM13
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