Impacto do OCT1 na tolerância à metformina (ImpOCT)
12 de junho de 2018 atualizado por: Laura McCreight, NHS Tayside
Impacto do genótipo OCT1 e drogas inibidoras de OCT1 na tolerância de um indivíduo à metformina
A metformina é o tratamento de primeira linha para o tratamento médico do diabetes tipo 2. Até 25% dos pacientes apresentam sintomas gastrointestinais significativos e em aproximadamente 5%, os efeitos colaterais resultam na descontinuação da metformina. Seria de grande significado clínico se a causa subjacente dessa intolerância fosse identificada.
Dados recentes destacaram um transportador de metformina no intestino - Organic Cation Transporter 1 (OCT1) - como um potencial culpado pela variabilidade na tolerância à metformina. Em uma população diabética, até uma em cada quatro pessoas demonstrou ter um único alelo de função reduzida para OCT1, com aproximadamente 8% tendo dois alelos de função reduzida. Isso pode aumentar o risco de o indivíduo apresentar efeitos colaterais associados à metformina, potencialmente devido ao acúmulo nas células que revestem o intestino. Os investigadores pretendem mostrar que a perda da função do OCT1, seja devido à variação genética ou à inibição medicamentosa do OCT1, pode levar a um aumento dos sintomas associados à intolerância à metformina.
O estudo está sendo realizado no Centro de Pesquisa Clínica em Ninewells Hospital, Dundee. Os investigadores recrutarão participantes do estudo GoDARTS (Genetics of Diabetes and Audit Research Tayside Study). Os participantes serão controles saudáveis, ou seja, não diabéticos, e recrutados de acordo com seu genótipo de OCT1 (informações do GoDARTS). Os voluntários entrarão então em um estudo cruzado combinado com dois períodos de tratamento. A metformina é tomada durante os dois períodos de tratamento junto com omeprazol (um inibidor da bomba de prótons usado para prevenir o excesso de ácido estomacal, conhecido por interagir com o OCT1) ou placebo. A dose de metformina é aumentada gradualmente durante cada período, até a dose máxima tolerada. Os investigadores esperam ver uma dose máxima tolerada mais baixa em indivíduos com perda de genótipo de função ou naqueles que tomam omeprazol concomitantemente em comparação com placebo. O estudo durará aproximadamente 9 semanas. Os voluntários têm 3 visitas ao CRC e entrevistas semanais por telefone.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
61
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Angus
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Dundee, Angus, Reino Unido, DD19SY
- Ninewells Hospital
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-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 18 - 80 anos
- Europeu branco (para limitar a variação genética tanto quanto possível)
- Não diabético
- Sem tratamento prévio com metformina
- Nenhuma patologia gastrointestinal conhecida, por ex. doença inflamatória intestinal, SII, doença celíaca
- Nenhum tratamento diário com IBP, antiespasmódico ou antimotilidade
- Sem medicamentos inibidores diários de OCT1
- Capaz de completar a pontuação de gravidade dos sintomas e o gráfico de fezes de Bristol independentemente, ou seja, sem comprometimento cognitivo ou visual
- Função renal normal - eGFR>60
- Genótipo OCT1 conhecido - normal ("tipo selvagem") ou dois alelos de função reduzida.
Critério de exclusão:
- Não atende aos critérios de inclusão
- Genótipo OCT1 heterozigoto, ou seja, apenas um alelo de função reduzida
- Envolvimento recente (
- Gravidez ou planejamento para engravidar
- Incapacidade/falta de vontade de cumprir o protocolo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: OUT1 -/-
Coorte de pacientes com dois alelos de perda de função para OCT1.
Os participantes deste grupo receberão metformina em dose crescente até a dose máxima tolerada em dois períodos distintos de quatro semanas de tratamento.
A ordem de tratamento concomitante de omeprazol e placebo será randomizada dentro da coorte.
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A metformina é administrada juntamente com omeprazol/placebo.
Começou com uma dose baixa e titulou gradualmente ao longo de quatro semanas de acordo com a tolerância individual à metformina.
Prevemos que sua tolerância à metformina será reduzida pela perda de variantes de função no OCT1 e pelo uso concomitante de medicamentos inibidores do OCT1 (em nosso estudo, trata-se do omeprazol).
Administrado como tratamento concomitante em um dos dois períodos de tratamento.
A dose de tratamento com omeprazol é fixada em 20 mg duas vezes ao dia durante quatro semanas.
O omeprazol, em nosso estudo, é usado como um inibidor de OCT1, e nossa hipótese é que isso reduzirá a dose máxima tolerada de metformina por um indivíduo durante o tratamento concomitante.
Isso será comparado ao outro período de tratamento em que o tratamento concomitante é um placebo e, portanto, a dose máxima tolerada de metformina não seria afetada.
Administrado como tratamento concomitante em um dos dois períodos de tratamento.
A dose do tratamento com placebo é fixada em um comprimido duas vezes ao dia (para corresponder ao padrão de dosagem do omeprazol) por quatro semanas.
O omeprazol, em nosso estudo, é usado como um inibidor de OCT1, e nossa hipótese é que isso reduzirá a dose máxima tolerada de metformina por um indivíduo durante o tratamento concomitante.
Isso será comparado ao outro período de tratamento em que o tratamento concomitante é um placebo e, portanto, a dose máxima tolerada de metformina não seria afetada.
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Outro: OCT peso/peso
Coorte de pacientes com dois alelos "normais" ou tipo selvagem para OCT1.
Os participantes deste grupo receberão metformina em dose crescente até a dose máxima tolerada em dois períodos distintos de quatro semanas de tratamento.
A ordem de tratamento concomitante de omeprazol e placebo será randomizada dentro da coorte.
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A metformina é administrada juntamente com omeprazol/placebo.
Começou com uma dose baixa e titulou gradualmente ao longo de quatro semanas de acordo com a tolerância individual à metformina.
Prevemos que sua tolerância à metformina será reduzida pela perda de variantes de função no OCT1 e pelo uso concomitante de medicamentos inibidores do OCT1 (em nosso estudo, trata-se do omeprazol).
Administrado como tratamento concomitante em um dos dois períodos de tratamento.
A dose de tratamento com omeprazol é fixada em 20 mg duas vezes ao dia durante quatro semanas.
O omeprazol, em nosso estudo, é usado como um inibidor de OCT1, e nossa hipótese é que isso reduzirá a dose máxima tolerada de metformina por um indivíduo durante o tratamento concomitante.
Isso será comparado ao outro período de tratamento em que o tratamento concomitante é um placebo e, portanto, a dose máxima tolerada de metformina não seria afetada.
Administrado como tratamento concomitante em um dos dois períodos de tratamento.
A dose do tratamento com placebo é fixada em um comprimido duas vezes ao dia (para corresponder ao padrão de dosagem do omeprazol) por quatro semanas.
O omeprazol, em nosso estudo, é usado como um inibidor de OCT1, e nossa hipótese é que isso reduzirá a dose máxima tolerada de metformina por um indivíduo durante o tratamento concomitante.
Isso será comparado ao outro período de tratamento em que o tratamento concomitante é um placebo e, portanto, a dose máxima tolerada de metformina não seria afetada.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose máxima tolerada de metformina
Prazo: Na conclusão do estudo, após aproximadamente 1,5 anos.
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Cada período de tratamento consiste em quatro semanas.
A dose de metformina foi titulada gradualmente na presença de omeprazol ou placebo.
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Na conclusão do estudo, após aproximadamente 1,5 anos.
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Ewan R Pearson, MBBCh, PhD, University of Dundee / NHS Tayside
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Koehler MR, Wissinger B, Gorboulev V, Koepsell H, Schmid M. The two human organic cation transporter genes SLC22A1 and SLC22A2 are located on chromosome 6q26. Cytogenet Cell Genet. 1997;79(3-4):198-200. doi: 10.1159/000134720.
- Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch. 2004 Feb;447(5):666-76. doi: 10.1007/s00424-003-1089-9. Epub 2003 Jul 19.
- Han TK, Proctor WR, Costales CL, Cai H, Everett RS, Thakker DR. Four cation-selective transporters contribute to apical uptake and accumulation of metformin in Caco-2 cell monolayers. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Mar;352(3):519-28. doi: 10.1124/jpet.114.220350. Epub 2015 Jan 6.
- Proctor WR, Bourdet DL, Thakker DR. Mechanisms underlying saturable intestinal absorption of metformin. Drug Metab Dispos. 2008 Aug;36(8):1650-8. doi: 10.1124/dmd.107.020180. Epub 2008 May 5.
- Muller J, Lips KS, Metzner L, Neubert RH, Koepsell H, Brandsch M. Drug specificity and intestinal membrane localization of human organic cation transporters (OCT). Biochem Pharmacol. 2005 Dec 5;70(12):1851-60. doi: 10.1016/j.bcp.2005.09.011. Epub 2005 Nov 2.
- Han TK, Everett RS, Proctor WR, Ng CM, Costales CL, Brouwer KL, Thakker DR. Organic cation transporter 1 (OCT1/mOct1) is localized in the apical membrane of Caco-2 cell monolayers and enterocytes. Mol Pharmacol. 2013 Aug;84(2):182-9. doi: 10.1124/mol.112.084517. Epub 2013 May 16.
- Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER. Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study. Diabetes. 2015 May;64(5):1786-93. doi: 10.2337/db14-1388. Epub 2014 Dec 15.
- Stage TB, Brosen K, Christensen MM. A Comprehensive Review of Drug-Drug Interactions with Metformin. Clin Pharmacokinet. 2015 Aug;54(8):811-24. doi: 10.1007/s40262-015-0270-6.
- Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, Nielsen F, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics. 2011 Dec;21(12):837-50. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834c0010. Erratum In: Pharmacogenet Genomics. 2015 Jan;25(1):48-50.
- Christensen MMH, Hojlund K, Hother-Nielsen O, Stage TB, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. Steady-state pharmacokinetics of metformin is independent of the OCT1 genotype in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jun;71(6):691-697. doi: 10.1007/s00228-015-1853-8. Epub 2015 May 5.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de março de 2016
Conclusão Primária (Real)
9 de abril de 2018
Conclusão do estudo (Real)
9 de abril de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
22 de outubro de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
23 de outubro de 2015
Primeira postagem (Estimativa)
26 de outubro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
13 de junho de 2018
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de junho de 2018
Última verificação
1 de junho de 2018
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2015DM13
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