Talazoparib e inhibidor de HSP90 AT13387 en el tratamiento de pacientes con tumor sólido avanzado metastásico o cáncer de ovario, de trompas de Falopio, peritoneal primario o de mama triple negativo recidivante

Criterios de inclusión:

• Para la cohorte de aumento de dosis, los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Para la cohorte de expansión de dosis, los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de: i) cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario de histología serosa de alto grado que haya recidivado a pesar de la terapia estándar o ii) cáncer de mama triple negativo que haya recidivado a pesar de la terapia estándar
• No hay límite de línea para la cohorte de aumento de dosis y la cohorte de expansión de dosis
• Para la cohorte de expansión de dosis, los pacientes con cáncer de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario deben tener una enfermedad resistente al platino definida como progresión dentro de los 6 meses posteriores al último régimen con platino; la enfermedad refractaria platino está permitida
• Para la cohorte de expansión de dosis, los pacientes con cáncer de mama triple negativo pueden no ser portadores de la mutación germinal de cáncer de mama 1/2 (BRCA1/2)
• Debe haber disponibilidad de una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina con tejido tumoral viable adecuado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 % en ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (ECHO/MUGA)
• QT corregido (QTc) =< 450 ms
• Cualquier desequilibrio electrolítico clínicamente significativo, en particular la hipopotasemia y la hipomagnesemia, debe corregirse antes del tratamiento.
• Haberse sometido a una autorización después del examen oftalmológico de referencia (al menos examen de fondo de ojo, agudeza visual, presión intraocular, evaluación de campos visuales y medición de la visión del color)
• Solo para la cohorte de expansión: enfermedad medible por RECIST v1.1 con al menos una lesión diana medible
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de BMN 673 y/o AT13387
• Los pacientes deben poder tragar pastillas y no tener un deterioro significativo en la absorción gastrointestinal.
• Tres biopsias, una antes del tratamiento, una después de BMN673 solo y una después de una de las combinaciones de BMN673/AT13387 serán voluntarias en las cohortes de expansión y escalada de dosis; sin embargo, se requerirán biopsias en al menos 8 pacientes de los 20 pacientes que se inscribirán en la cohorte de expansión
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Toda la toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa, excepto la alopecia, debe haberse resuelto a grado =< 1
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BMN 673 y AT13387 utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BMN 673 o AT13387
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o torsades de pointes (TdP); pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con los medicamentos del estudio