Talazoparib a inhibitor HSP90 AT13387 při léčbě pacientů s metastatickým pokročilým solidním nádorem nebo recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů, primárním peritoneálním nebo trojitě negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pro kohortu s eskalací dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• Pro kohortu s expanzí dávky musí mít účastníci histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu buď: i) rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu vysokého stupně serózní histologie, který se opakoval navzdory standardní léčbě, nebo ii) trojnásobně negativního karcinomu prsu, který se opakoval i přes standardní terapii
• Pro kohortu s eskalací dávky a pro kohortu s expanzí dávky neexistuje žádný limit
• Pro kohortu s expanzí dávky musí mít pacientky s rakovinou vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem onemocnění rezistentní na platinu definované jako progrese během 6 měsíců po posledním režimu s platinou; platina refrakterní onemocnění je povoleno
• U kohorty s rozšířením dávky nemusí být pacientky s trojnásobně negativním karcinomem prsu nositelkami zárodečné mutace karcinomu prsu 1/2 (BRCA1/2)
• Musí být k dispozici formalínem fixovaný, v parafínu zalitý vzorek nádoru s adekvátní životaschopnou nádorovou tkání
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) = < 2,5 × institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ejekční frakce levé komory > 50 % na echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (ECHO/MUGA)
• Korigovaný QT (QTc) =< 450 ms
• Jakákoli klinicky významná nerovnováha elektrolytů, zejména hypokalémie a hypomagnezémie, by měla být před léčbou upravena
• Absolvoval propuštění po základním oftalmologickém vyšetření (alespoň fundoskopické vyšetření, zraková ostrost, nitrooční tlak, posouzení zorných polí a měření barevného vidění)
• Pouze pro expanzní kohortu: měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 s alespoň jednou měřitelnou cílovou lézí
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání BMN 673 a/nebo AT13387
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky a nesmí mít žádné významné zhoršení gastrointestinální absorpce
• Tři biopsie, jedna předléčení, jedna po samotném BMN673 a jedna po jedné z kombinací BMN673/AT13387 budou dobrovolné v kohortách s expanzí a eskalací dávky; biopsie však budou vyžadovány u nejméně 8 pacientů z 20 pacientů, kteří mají být zařazeni do expanzní kohorty
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Veškerá akutní, klinicky významná toxicita související s léčbou z předchozí léčby, s výjimkou alopecie, musí vymizet na stupeň =< 1
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BMN 673 a AT13387 použitým ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena BMN 673 nebo AT13387
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Známá anamnéza prodloužení QT/QTc nebo torsades de pointes (TdP); pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí torsades de pointes a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.