Talazoparib und HSP90-Inhibitor AT13387 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem solidem Tumor oder rezidivierendem Eierstock-, Eileiter-, primärem Peritoneal- oder dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Für die Dosiseskalationskohorte müssen Patienten eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Für die Dosiserweiterungskohorte müssen die Teilnehmer eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von entweder: i) Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs mit hochgradiger seröser Histologie haben, der trotz Standardtherapie wieder aufgetreten ist, oder ii) dreifach negativer Brustkrebs, der wieder aufgetreten ist trotz Standardtherapie
• Es gibt keine Zeilenbegrenzung für die Dosiseskalationskohorte und die Dosisexpansionskohorte
• Für die Dosiserweiterungskohorte müssen Patienten mit Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs eine platinresistente Erkrankung haben, definiert als Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinbehandlung; Platin-refraktäre Krankheit ist erlaubt
• Für die Dosiserweiterungskohorte dürfen Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs keine Keimbahnmutationsträger von Brustkrebs 1/2 (BRCA1/2) sein
• Es muss eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorprobe mit ausreichend lebensfähigem Tumorgewebe verfügbar sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % bei Echokardiographie oder Multigated Acquisition (ECHO/MUGA)-Scan
• Korrigierte QT (QTc) =< 450 ms
• Jede klinisch signifikante Störung des Elektrolythaushalts, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, sollte vor der Behandlung korrigiert werden
• Nach ophthalmologischer Ausgangsuntersuchung eine Freigabe erhalten haben (mindestens Fundoskopie, Sehschärfe, Augeninnendruck, Beurteilung der Gesichtsfelder und Messung des Farbsehens)
• Nur für die Expansionskohorte: messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 mit mindestens einer messbaren Zielläsion
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von BMN 673 und/oder AT13387 eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Pillen zu schlucken und dürfen keine signifikante Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption aufweisen
• Drei Biopsien, eine Vorbehandlung, eine nach BMN673 allein und eine nach einer der Kombinationen von BMN673/AT13387 sind in den Expansions- und Dosiseskalationskohorten freiwillig; Biopsien sind jedoch bei mindestens 8 Patienten der 20 Patienten erforderlich, die in die Erweiterungskohorte aufgenommen werden sollen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Alle akuten, klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen auf Grad = < 1 abgeklungen sein
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BMN 673 und AT13387 zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit BMN 673 oder AT13387 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Bekannte Vorgeschichte von QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP); Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann