Талазопариб и ингибитор HSP90 AT13387 в лечении пациентов с метастатической прогрессирующей солидной опухолью или рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб, первичным перитонеальным или тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Для когорты повышения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Для когорты увеличения дозы участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз: i) рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины высокой степени серозной гистологии, который рецидивировал, несмотря на стандартную терапию, или ii) трижды негативный рак молочной железы, который рецидивировал. несмотря на стандартную терапию
• Для когорты повышения дозы и когорты увеличения дозы нет ограничений по очереди
• Для когорты увеличения дозы пациенты с раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины должны иметь резистентное к платине заболевание, определяемое как прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего режима лечения платиной; разрешена платинорезистентная болезнь
• В когорте увеличения дозы пациенты с тройным негативным раком молочной железы могут не быть носителями зародышевой мутации рака молочной железы 1/2 (BRCA1/2).
• Должен быть в наличии фиксированный формалином и залитый в парафин образец опухоли с адекватной жизнеспособной опухолевой тканью.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = <2,5 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Фракция выброса левого желудочка > 50 % по данным эхокардиографии или многоканального сканирования (ECHO/MUGA)
• Скорректированный интервал QT (QTc) =< 450 мс
• Любой клинически значимый электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемия и гипомагниемия, должен быть устранен до начала лечения.
• Прошли очистку после базового офтальмологического обследования (по крайней мере, осмотр глазного дна, острота зрения, внутриглазное давление, оценка полей зрения и измерение цветового зрения)
• Только для расширенной когорты: измеримое заболевание с помощью RECIST v1.1, по крайней мере, с одним измеримым целевым поражением
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения BMN 673 и/или AT13387.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать таблетки и не иметь значительных нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте.
• Три биопсии, одна до лечения, одна после одного BMN673 и одна после одной из комбинаций BMN673/AT13387 будут добровольными в когортах расширения и повышения дозы; однако биопсии потребуются по крайней мере 8 пациентам из 20 пациентов, включенных в расширенную когорту.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Вся острая, клинически значимая связанная с лечением токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции, должна быть разрешена до степени =< 1.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными BMN 673 и AT13387 по химическому или биологическому составу, которые использовались в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BMN 673 или AT13387.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Известная история удлинения интервала QT/QTc или пируэтной тахикардии (TdP); пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции torsades de pointes, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемых препаратов