Idasanutlin, citrato de ixazomib y dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de mieloma múltiple (MM) con deleción 17p (del17p) o monosomía 17 por hibridación fluorescente in situ (FISH) que hayan recibido al menos una línea de terapia
• Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• NOTA: los criterios de recuento de glóbulos blancos y plaquetas deben cumplirse sin ninguna transfusión o apoyo de factor de crecimiento

• Pacientes con enfermedad medible definida como al menos uno de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 1,0 g/dL por electroforesis de proteínas
  • > 200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >= 10 mg/dL Y proporción anormal de cadena ligera libre kappa a lambda de inmunoglobulina sérica
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil

• Dispuesto a seguir medidas estrictas de control de la natalidad como se sugiere a continuación

  • Pacientes mujeres: si están en edad fértil (excepto si han sido posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O si son quirúrgicamente estériles), aceptan uno de los siguientes:

    • Practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

  • Pacientes masculinos: incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras de médula ósea y sangre para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Otras neoplasias malignas que requieren tratamiento activo

  • EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma, carcinoma ductal in situ (CDIS) o carcinoma in situ del cuello uterino
  • NOTA: si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer
• Otra comorbilidad que podría interferir con la capacidad del paciente para participar en el ensayo, p. infección no controlada, enfermedad cardíaca o pulmonar no compensada

• Otra quimioterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación

  • NOTA: los bisfosfonatos se consideran atención de apoyo en lugar de terapia y, por lo tanto, están permitidos durante el tratamiento del protocolo.
• El paciente tiene neuropatía periférica >= grado 2, o grado 1 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
• Cirugía mayor =< 14 días antes del registro en el estudio
• Todos los inhibidores, inductores y sustratos de CYP2C8 deben suspenderse >= 7 días antes del registro; Se debe suspender el tratamiento sistémico con inhibidores de CYP2C8 (anastrozol, montelukast, quercetina, trimetoprima, gemfibrozilo, rosiglitazona, pioglitazona), inductores (carbamazepina, fenitoína, rifabutina, rifampicina) o sustratos (amiodarona, repaglinida, rosiglitazona, sorafenib, torsemida) >= 7 días antes de la inscripción
• No está permitido el tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, Gingko biloba, hierba de San Juan). =< 14 días antes del registro
• Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluidas arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, angina o infarto de miocardio en los últimos 6 meses; Nota: antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante

• QT corregido (QTc) > 470 milisegundos (mseg) en un ECG de 12 derivaciones obtenido durante el período de selección

  • Nota: Si la lectura de una máquina está por encima de este valor, el ECG debe ser revisado por un lector calificado y confirmado en un ECG posterior.
• Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo
• Estado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de ixazomib o idasanutlin, incluida la dificultad para tragar
• Diarrea > grado 1, según la clasificación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), o tomando actualmente antidiarreicos
• Necesidad de anticoagulación terapéutica continua
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con ixazomib, o que hayan participado en un estudio ciego con ixazomib (tratados con ixazomib o no)