Idasanutlin, ixazomib citrato e desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di mieloma multiplo (MM) con delezione 17p (del17p) o monosomia 17 mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) che hanno ricevuto almeno una linea di terapia
• Clearance della creatinina calcolata (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• NOTA: i criteri per la conta dei globuli bianchi e per la conta delle piastrine devono essere soddisfatti senza alcuna trasfusione o supporto del fattore di crescita

• Pazienti con malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica >= 1,0 g/dL mediante elettroforesi proteica
  • > 200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >= 10 mg/dL E rapporto anormale delle catene leggere libere kappa/lambda delle immunoglobuline sieriche
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile

• Disposto a seguire rigorose misure di controllo delle nascite come suggerito di seguito

  • Pazienti di sesso femminile: se sono in età fertile (eccetto se in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili), concordare una delle seguenti condizioni:

    • Praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

  • Pazienti di sesso maschile: anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia), devono accettare uno dei seguenti:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di midollo osseo e sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Altri tumori maligni che richiedono una terapia attiva

  • ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma in situ della cervice
  • NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro
• Altre comorbilità che interferirebbero con la capacità del paziente di partecipare allo studio, ad es. infezione incontrollata, malattie cardiache o polmonari non compensate

• Altra chemioterapia concomitante, radioterapia o qualsiasi terapia accessoria considerata sperimentale

  • NOTA: i bifosfonati sono considerati una terapia di supporto piuttosto che una terapia e sono quindi consentiti durante il trattamento del protocollo
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado >= 2 o di grado 1 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Chirurgia maggiore =< 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Tutti gli inibitori, induttori e substrati del CYP2C8 devono essere interrotti >= 7 giorni prima della registrazione; il trattamento sistemico con inibitori del CYP2C8 (anastrozolo, montelukast, quercetina, trimetoprim, gemfibrozil, rosiglitazone, pioglitazone), induttori (carbamazepina, fenitoina, rifabutina, rifampicina) o substrati (amiodarone, repaglinide, rosiglitazone, sorafenib, torsemide) deve essere interrotto >= 7 giorni prima della registrazione
• Il trattamento sistemico con forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, Gingko biloba, erba di San Giovanni) non è consentito =< 14 giorni prima della registrazione
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, comprese aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, angina o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; Nota: prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico

• QT corretto (QTc) > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening

  • Nota: se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato in un successivo ECG
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo
• Stato positivo all'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib o idasanutlin inclusa difficoltà a deglutire
• Diarrea > grado 1, in base alla classificazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) o assunzione in corso di antidiarroici
• Necessità di terapia anticoagulante in corso
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ixazomib o che hanno partecipato a uno studio in cieco con ixazomib (trattati o meno con ixazomib)