Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con tumores raros que no pueden extirparse mediante cirugía o son metastásicos

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 o irRECIST; solo las cohortes 9 y 10 pueden tener enfermedad evaluable (lesiones no medibles); las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones; los pacientes pueden tener enfermedad metastásica ósea evaluable de acuerdo con los criterios de evaluación del tumor más adecuados y aceptados para el tipo de tumor evaluado

• Tiene una de las siguientes indicaciones de tumor sólido avanzado (irresecable y/o metastásico) que ha progresado después de las terapias estándar, donde las terapias estándar están disponibles:

  • Carcinoma de células escamosas de la piel
  • Neoplasias malignas de células pequeñas de origen no pulmonar
  • Carcinoma adrenocortical
  • Carcinoma medular de células renales
  • Carcinoma de origen primario desconocido
  • Carcinoma de pene
  • sarcoma vascular
  • Tumor de células germinales
  • Paraganglioma-feocromocitoma
  • Otros tumores raros (excepto los tipos de tumores enumerados en la exclusión)
• Haber fracasado en el tratamiento anterior dentro de los 6 meses posteriores a la fecha del consentimiento
• Tener enfermedad biopsiable; los sujetos deben tener al menos una lesión susceptible de biopsia; las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones diana; en la cohorte 9: paraganglioma-feocromocitoma o cohorte 10, donde existe una enfermedad ósea prominente, es posible que no se puedan realizar biopsias debido a la naturaleza de la enfermedad
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de archivo; si no se dispone de tejido de archivo, o si se obtendrá una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral; recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1; en la cohorte 9: paraganglioma-feocromocitoma o cohorte 10, donde existe una enfermedad ósea prominente, es posible que no se puedan realizar biopsias debido a la naturaleza de la enfermedad
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mcL (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 75,000/mcL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación) (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) = < 1,5 X límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 28 días de inicio del tratamiento)
• Albúmina > 2,5 mg/dL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al tratamiento) iniciación)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Para sujetos en la cohorte 2 (neoplasias malignas de células pequeñas de origen no pulmonar), confirmación de que no hay metástasis cerebrales mediante imágenes

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal simultánea para el tratamiento del cáncer en el momento de la administración de la primera dosis del tratamiento de prueba; se permite la continuación de la terapia de reemplazo hormonal; regímenes estables de terapia hormonal, es decir, para el cáncer de próstata (p. leuprolida, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), el cáncer de ovario o de mama no son excluyentes
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• No se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente; Nota: los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ, y enfermedades para las cuales el tratamiento podría razonablemente incluir pembrolizumab y no forman parte de la lista de tipos de tumores excluidos o no son elegibles para el ensayo de fase I
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico; dosis de corticosteroides inmunosupresores (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de pembrolizumab; Nota: se permiten los corticosteroides administrados dentro de las 24 horas posteriores a un estudio de imágenes con fines de premedicación en pacientes con hipersensibilidad a los agentes de contraste radiológico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Está participando en la cohorte 10 y tiene melanoma; cáncer de pulmón de células no pequeñas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células de Merkel; adenocarcinoma de colon o recto; carcinoma de células escamosas del canal anal; adenocarcinoma de páncreas; carcinoma o adenocarcinoma de células escamosas de esófago (incluida la unión gastroesofágica [GE]); adenocarcinoma del tracto biliar (vesícula biliar y árbol biliar pero excluyendo los cánceres de ampolla de vater); tumores carcinoides; carcinomas neuroendocrinos (tumor neuroendocrino pancreático bien o moderadamente diferenciado); cáncer de mama negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ER) positivo para el receptor de estrógeno (ER); cáncer de mama triple negativo; carcinoma epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario; carcinoma de endometrio; cáncer de células escamosas de cuello uterino; carcinoma de células escamosas de vulva; cáncer de pulmón de células pequeñas; mesotelioma (mesotelioma pleural maligno); cáncer de tiroides (subtipo papilar o folicular); carcinoma de glándulas salivales; el carcinoma nasofaríngeo; glioblastoma multiforme; leiomiosarcoma; adenocarcinoma de próstata; adenocarcinoma gástrico; o malignidad del intestino delgado