Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z rzadkimi nowotworami, których nie można usunąć chirurgicznie lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST 1.1 lub irRECIST; tylko kohorty 9 i 10 mogą mieć chorobę dającą się ocenić (zmiany niemierzalne); zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję takich zmian; pacjenci mogą mieć przerzuty do kości, które można ocenić zgodnie z kryteriami oceny guza, które są najbardziej odpowiednie i zaakceptowane dla ocenianego typu guza

• Mieć jedno z następujących wskazań do zaawansowanego (nieresekcyjnego i/lub przerzutowego) guza litego, u którego wystąpiła progresja po standardowym leczeniu, jeśli standardowe terapie są dostępne:

  • Rak płaskonabłonkowy skóry
  • Nowotwory drobnokomórkowe pochodzenia innego niż płucne
  • Rak kory nadnerczy
  • Rak rdzeniasty nerki
  • Rak nieznanego pierwotnego
  • Rak prącia
  • Mięsak naczyniowy
  • Guz zarodkowy
  • Paraganglioma-pheochromocytoma
  • Inne rzadkie nowotwory (z wyjątkiem typów nowotworów wymienionych w wykluczeniu)
• Nie powiodło się wcześniejsze leczenie w ciągu 6 miesięcy od daty wyrażenia zgody
• mieć chorobę biopsyjną; osobniki muszą mieć co najmniej jedną zmianę nadającą się do biopsji; zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe; w kohorcie 9: paraganglioma-guz chromochłonny lub w kohorcie 10, gdzie występuje wyraźna choroba kości, biopsje mogą nie być możliwe ze względu na charakter choroby
• Bądź chętny do dostarczenia tkanki archiwalnej; jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna lub zostanie pobrana nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej; nowo pobrany jest zdefiniowany jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1; w kohorcie 9: paraganglioma-guz chromochłonny lub w kohorcie 10, gdzie występuje wyraźna choroba kości, biopsje mogą nie być możliwe ze względu na charakter choroby
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/ml (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 75 000/mcL (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny) (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane w ciągu 28 dni rozpoczęcia leczenia)
• Albumina > 2,5 mg/dl (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonanego w ciągu 28 dni leczenia inicjacja)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• W przypadku pacjentów z kohorty 2 (drobnokomórkowe nowotwory pochodzenia innego niż płucne) potwierdzenie braku przerzutów do mózgu za pomocą obrazowania

Kryteria wyłączenia:

• obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub równoczesną chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną lub hormonalną w leczeniu raka w czasie podawania pierwszej dawki badanego leku; dozwolona jest kontynuacja hormonalnej terapii zastępczej; stabilne schematy terapii hormonalnej np. przy raku prostaty (np. leuprolidu, agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny [GnRH]), raka jajnika lub piersi nie wykluczają
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem; Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania; Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie wyleczalnej terapii lub raka szyjki macicy in situ, oraz choroby, w przypadku których leczenie mogłoby obejmować pembrolizumab i nie znajdują się na liście wykluczonych rodzajów nowotworów lub nie kwalifikują się do badania I fazy
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego; immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu; Uwaga: dozwolone jest podanie kortykosteroidów w ciągu 24 godzin od badania obrazowego w celu premedykacji u pacjentów z nadwrażliwością na radiologiczne środki kontrastowe
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Należy do kohorty 10 i ma czerniaka; niedrobnokomórkowego raka płuca; rak wątrobowokomórkowy; Rak z komórek Merkla; gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy; rak płaskonabłonkowy kanału odbytu; gruczolakorak trzustki; rak płaskonabłonkowy przełyku lub gruczolakorak (w tym połączenie żołądkowo-przełykowe [GE]); gruczolakoraka dróg żółciowych (pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, ale z wyłączeniem raków brodawki Vatera); rakowiaki; raki neuroendokrynne (dobrze lub średnio zróżnicowany guz neuroendokrynny trzustki); receptora estrogenu (ER)-dodatniego receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)-ujemnego; potrójnie ujemny rak piersi; nabłonka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej; rak endometrium; rak płaskonabłonkowy szyjki macicy; rak płaskonabłonkowy sromu; drobnokomórkowy rak płuca; międzybłoniak (złośliwy międzybłoniak opłucnej); rak tarczycy (podtyp brodawkowaty lub pęcherzykowy); rak ślinianek; rak jamy nosowo-gardłowej; glejak wielopostaciowy; mięsak gładkokomórkowy; gruczolakorak prostaty; gruczolakorak żołądka; lub nowotwór jelita cienkiego