Пембролизумаб в лечении пациентов с редкими опухолями, которые не могут быть удалены хирургическим путем или являются метастатическими

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1 или irRECIST; только когорта 9 и 10 может иметь поддающееся оценке заболевание (неизмеримые поражения); опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование; пациенты могут иметь метастазы в костях, поддающиеся оценке в соответствии с критериями оценки опухоли, наиболее подходящими и приемлемыми для оцениваемого типа опухоли

• Имеют одно из следующих распространенных (нерезектабельных и/или метастатических) признаков солидной опухоли, которая прогрессирует после стандартной терапии, если стандартная терапия доступна:

  • Плоскоклеточный рак кожи
  • Мелкоклеточные злокачественные новообразования внелегочного происхождения
  • Адренокортикальная карцинома
  • Медуллярный почечно-клеточный рак
  • Карцинома неизвестного первичного
  • Карцинома полового члена
  • Сосудистая саркома
  • Опухоль зародышевых клеток
  • Параганглиома-феохромоцитома
  • Другие редкие опухоли (кроме тех типов опухолей, которые перечислены в исключении)
• Неудачное предшествующее лечение в течение 6 месяцев с даты согласия
• Имеют биопсийное заболевание; у субъектов должно быть хотя бы одно поражение, поддающееся биопсии; опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть поражениями, используемыми в качестве целевых поражений; в когорте 9: параганглиома-феохромоцитома или когорта 10, где имеется заметное заболевание костей, биопсия может быть невозможна из-за характера заболевания
• Будьте готовы предоставить архивную ткань; если архивная ткань недоступна или будет получена вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого очага; вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день; в когорте 9: параганглиома-феохромоцитома или когорта 10, где имеется заметное заболевание костей, биопсия может быть невозможна из-за характера заболевания
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки) (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (выполнено в течение 28 дней). начала лечения)
• Альбумин > 2,5 мг/дл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после лечения). посвящение)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Для субъектов в когорте 2 (мелкоклеточные злокачественные новообразования нелегочного происхождения) подтверждение отсутствия метастазов в головной мозг с помощью визуализации

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или одновременную химиотерапию, иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию для лечения рака во время введения первой дозы пробного лечения; разрешено продолжение заместительной гормональной терапии; стабильные схемы гормональной терапии, например, при раке предстательной железы (например, лейпролид, агонист гонадотропин-рилизинг-гормона [GnRH]), рак яичников или рак молочной железы не являются исключением.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (бациллы туберкулеза)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом; Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании; Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, а также заболевания, лечение которых может обоснованно включать пембролизумаб и которые не входят в список исключенных типов опухолей или не соответствуют критериям для фазы I испытания
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения; иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы пембролизумаба; Примечание: разрешен прием кортикостероидов в течение 24 часов после визуализирующего исследования в целях премедикации у пациентов с повышенной чувствительностью к рентгеноконтрастным веществам.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Участвует в когорте 10 и имеет меланому; немелкоклеточный рак легкого; гепатоцеллюлярная карцинома; карцинома из клеток Меркеля; аденокарцинома толстой или прямой кишки; плоскоклеточная карцинома анального канала; аденокарцинома поджелудочной железы; плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома пищевода (включая желудочно-пищеводный [GE] переход); аденокарцинома желчевыводящих путей (рак желчного пузыря и желчных протоков, но за исключением ампулы фатерова рака); карциноидные опухоли; нейроэндокринные карциномы (высоко или умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы); эстрогеновый рецептор (ER)-положительный рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2)-негативный рак молочной железы; тройной негативный рак молочной железы; эпителиальная карцинома яичника, маточной трубы или первичная перитонеальная карцинома; карцинома эндометрия; плоскоклеточный рак шейки матки; плоскоклеточный рак вульвы; мелкоклеточный рак легкого; мезотелиома (злокачественная мезотелиома плевры); рак щитовидной железы (папиллярный или фолликулярный подтип); рак слюнной железы; карцинома носоглотки; мультиформная глиобластома; лейомиосаркома; аденокарцинома предстательной железы; аденокарцинома желудка; или злокачественное новообразование тонкой кишки