Un estudio de TB-403 en sujetos pediátricos con meduloblastoma en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Brindar consentimiento informado por escrito (Sujeto o representante legal)
2. Tener > 6 meses y < 18 años de edad. Para cada cohorte de dosis, los primeros 3 sujetos deben tener al menos 2 años de edad
3. Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de MB, NB, ES o ARMS
4. Tener una recaída o refractariedad documentada después de la terapia estándar de atención
5. Haberse sometido a una resonancia magnética nuclear (RMN) para MB (cerebro [todas las cohortes] y médula espinal [cohorte 4 solamente], una tomografía computarizada (TC)/metaiodobencilguanidina (MIBG) para NB y una TC/resonancia magnética (MRI) para ES o ARMS dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
6. Tener una puntuación de Lansky ≥ 40 para sujetos de hasta 16 años o una puntuación de Karnofsky ≥ 40 para sujetos de 16 años a < 18 años

7. Tener una función orgánica adecuada, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (se permite la transfusión para alcanzar este nivel)
   • Hemoglobina ≥ 8mg/dL (se permite la transfusión para alcanzar este nivel)
   • Razón internacional normalizada (INR) < 1,5; tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 límite superior normal (LSN)
   • Depuración de creatinina > 50 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica ≤ valores máximos especificados en función de la edad, como se describe a continuación:
   • 6 meses a 3 años de edad: creatinina sérica ≤ 0,4 mg/dL
   • 3 a 13 años: creatinina sérica ≤ 0,7 mg/dL
   • > 13 años: creatinina sérica ≤ 1mg/dL
   • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) < 2,5 × ULN; bilirrubina sérica < 1,5 × LSN
8. No tener síntomas de hipertensión craneal o convulsiones dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 (se permiten medicamentos antiepilépticos y corticoides para controlar cualquier síntoma preexistente)
9. Si es una mujer en edad fértil, no debe estar amamantando y debe tener una prueba de embarazo negativa (sangre u orina, a discreción del investigador) antes de la inscripción y usar un método anticonceptivo eficaz durante la participación en el estudio. Las mujeres deben continuar con la anticoncepción eficaz durante 3 meses después de la última dosis de TB-403.
10. Si es un hombre sexualmente activo, debe aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participa en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de TB-403.
11. Para los sujetos que toman corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor, deben estar en una dosis estable (o decreciente) durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene alguna enfermedad clínicamente significativa que el investigador considere que interfiere con la participación en el estudio.

2. No se han recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) o actualmente reciben quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o radioterapia. Los sujetos deben estar dentro de los siguientes plazos en relación con la primera dosis del tratamiento del estudio:

   • Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 2 semanas (6 semanas si nitrosourea previa)
   • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 5 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento
   • Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el Patrocinador.
   • Inmunoterapia: al menos 6 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, por ejemplo, vacunas contra tumores
   • Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 7 días o 3 vidas medias, lo que sea más largo, desde el tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal.
   • Radioterapia: al menos 14 días desde el último tratamiento, excepto para la radiación administrada con intención paliativa en un sitio no objetivo
   • Trasplante o rescate de células madre: sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido ≥ 2 meses desde el trasplante
3. Haber participado en otro ensayo clínico terapéutico con un fármaco en investigación en el plazo de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
4. Tiene alguna infección no controlada activa conocida
5. Haber tenido una cirugía mayor o una fractura ósea dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Han recibido previamente TB-403
7. Tener antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el fármaco en investigación
8. Están recibiendo dosis crecientes de corticosteroides
9. Son elegibles para una opción de tratamiento curativo
10. Ha tenido un evento trombótico previo (p. ej., embolia pulmonar, trombosis venosa profunda) o actualmente recibe dosis terapéuticas o profilácticas de anticoagulantes.