Um estudo de TB-403 em pacientes pediátricos com meduloblastoma recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito (Sujeito ou representante legal)
2. Ter > 6 meses e < 18 anos de idade. Para cada coorte de dose, os primeiros 3 indivíduos devem ter pelo menos 2 anos de idade
3. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de MB, NB, ES ou ARMS
4. Ter recaída documentada ou refratariedade após a terapia padrão
5. Foram submetidos a ressonância magnética (MRI) para MB (cérebro [todas as coortes] e medula espinhal [coorte 4 apenas], tomografia computadorizada (TC) / metaiodobenzilguanidina (MIBG) para NB e tomografia computadorizada / ressonância magnética (MRI) para ES ou ARMS dentro de 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo
6. Ter uma pontuação de Lansky ≥ 40 para indivíduos até 16 anos de idade ou uma pontuação de Karnofsky ≥ 40 para indivíduos de 16 anos a < 18 anos

7. Ter função orgânica adequada, definida como:

   • Contagem absoluta periférica de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (a transfusão para atingir esse nível é permitida)
   • Hemoglobina ≥ 8mg/dL (transfusão para atingir este nível é permitida)
   • Razão normalizada internacional (INR) < 1,5; tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 limite superior do normal (LSN)
   • Depuração de creatinina > 50mL/min/1,73m2 ou creatinina sérica ≤ valores máximos especificados com base na idade, conforme descrito abaixo:
   • 6 meses a 3 anos de idade: creatinina sérica ≤ 0,4mg/dL
   • 3 a 13 anos de idade: creatinina sérica ≤ 0,7mg/dL
   • > 13 anos de idade: creatinina sérica ≤ 1mg/dL
   • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase sérica (ALT) < 2,5 × LSN; bilirrubina sérica < 1,5 × LSN
8. Ausência de sintomas de hipertensão craniana ou convulsões 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (medicamentos antiepilépticos e corticóides são permitidos para controlar quaisquer sintomas preexistentes)
9. Se for mulher em idade fértil, não deve estar amamentando e deve ter um teste de gravidez negativo (sangue ou urina, a critério do investigador) antes da inscrição e usar contracepção eficaz durante a participação no estudo. As mulheres devem continuar contraceptivos eficazes por 3 meses após a última dose de TB-403.
10. Se for um homem sexualmente ativo, deve concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres em idade fértil durante a participação no estudo e por 3 meses após a última dose de TB-403.
11. Para indivíduos em uso de corticosteroides para deficiências endócrinas ou sintomas associados a tumores, deve-se estar em uma dose estável (ou decrescente) por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Ter qualquer doença clinicamente significativa considerada pelo investigador como interferindo na participação no estudo

2. Não se recuperou totalmente dos efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) ou está atualmente recebendo quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou radioterapia. Os indivíduos devem estar dentro dos seguintes cronogramas em relação à primeira dose do tratamento do estudo:

   • Quimioterapia mielossupressora: Não deve ter recebido dentro de 2 semanas (6 semanas se nitrosouréia anterior)
   • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 5 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento
   • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração deste intervalo deve ser discutida com o Patrocinador
   • Imunoterapia: Pelo menos 6 semanas desde a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por exemplo, vacinas contra tumores
   • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, devem ter decorrido desde o tratamento anterior com um anticorpo monoclonal
   • Radioterapia: Pelo menos 14 dias desde o último tratamento, exceto para radiação administrada com intenção paliativa em um local não-alvo
   • Transplante ou Resgate de Células-Tronco: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e ≥ 2 meses devem ter decorrido desde o transplante
3. Ter participado de outro ensaio clínico terapêutico com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da primeira dose do tratamento em estudo
4. Tem alguma infecção ativa descontrolada conhecida
5. Tiveram cirurgia de grande porte ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
6. Já recebeu TB-403 anteriormente
7. Tem história de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do medicamento em investigação
8. Estão recebendo doses crescentes de corticosteroides
9. São elegíveis para uma opção de tratamento curativo
10. Tiveram um evento trombótico anterior (por exemplo, embolia pulmonar, trombose venosa profunda) ou estão atualmente recebendo doses terapêuticas ou profiláticas de anticoagulantes.