Cisplatino, radioterapia de intensidad modulada y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• PASO 1 (REGISTRO)
• Diagnóstico patológicamente (histológica o citológicamente) probado de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) que involucra la cavidad oral (excluyendo los labios), orofaringe (p16 negativo), hipofaringe o laringe
• Los pacientes deben haberse sometido a una resección quirúrgica total macroscópica de carcinoma de células escamosas (SCC) de cavidad oral, orofaringe (p16 negativo), laringe o hipofaringe de alto riesgo dentro de los 63 días anteriores al registro; nota: los pacientes pueden tener una biopsia bajo anestesia general en un quirófano seguida de una cirugía de cáncer ablativa definitiva que represente una resección total macroscópica; la resección total bruta debe realizarse dentro de los 63 días anteriores al registro; Sin embargo, si los pacientes se someten a una resección ablativa pero demuestran una recurrencia macroscópica rápida o se determina que tienen una enfermedad persistente macroscópica que requiere una nueva resección para lograr una resección total macroscópica, entonces el paciente no es elegible.

• Los pacientes deben tener al menos una de las siguientes características patológicas de alto riesgo:

  • Extensión ganglionar extracapsular
  • Cáncer invasivo en el margen de resección del tumor primario (tumor en tinta); Nota: Los pacientes que tienen un margen positivo y se someten a una nueva resección con un margen negativo final son elegibles solo si pueden inscribirse dentro de los 63 días de la resección total macroscópica inicial Y también hubo extensión ganglionar extracapsular; los pacientes que tienen un margen positivo y se someten a una nueva resección con un margen final negativo y no tienen extensión ganglionar extracapsular, NO son elegibles

• HNSCC en estadio patológico III o IV, que no incluye metástasis a distancia, según el siguiente estudio de diagnóstico mínimo:

  • Historial general/examen físico por un oncólogo radioterapeuta y/u oncólogo médico dentro de los 84 días anteriores al registro
  • Examen por un cirujano de oído, nariz y garganta (ENT) o de cabeza y cuello antes de la cirugía; se recomienda pero no se requiere una laringofaringoscopia (espejo y/o fibra óptica y/o procedimiento directo), si corresponde; el examen intraoperatorio es una documentación aceptable
  • Imágenes preoperatorias de la cabeza y el cuello: una tomografía computarizada (TC) del cuello (con contraste) o una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC (con contraste) y/o una resonancia magnética nuclear (RMN) del cuello (T1 con gadolinio y T2) dentro de los 84 días previos a la cirugía; nota: estos datos de imágenes (escaneo preoperatorio de diagnóstico que muestra la enfermedad macroscópica) deben enviarse en formato de imágenes digitales y comunicaciones en medicina (DICOM) a través de la transferencia de imágenes y datos (TRIAD); el informe debe cargarse en Rave
  • Imágenes del tórax con una tomografía computarizada (con o sin contraste) o CT/PET (con o sin contraste) que incluya el tórax dentro de los 120 días anteriores al registro; Nota: si la TC/PET con o sin contraste se realiza dentro de los 84 días previos a la cirugía, cumple con el requisito de imagen de tórax
• Solo para pacientes con cáncer de orofaringe: la institución realizará pruebas de p16, y si p16 es negativo, este tejido debe enviarse para revisión central para confirmación antes del registro del Paso 2; nota: si la institución determina que el paciente es p16 positivo, el paciente se excluye de este ensayo en función de su biología, pronóstico y estado de riesgo bajo o intermedio en lugar de riesgo alto
• Estado funcional de Zubrod de 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): >= 1500 /mm^3
• Plaquetas: >= 100.000 / mm^3
• Hemoglobina: >= 8,0 g/dL (nota: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina [Hgb] >= 8,0 g/dl es aceptable)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min dentro de los 14 días anteriores al registro según lo determinado por la recolección de 24 horas o estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina sérica total: =< 1,5 X ULN O
• Bilirrubina directa: =< LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT): =< 1,5 X LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): =< 1,5 X ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Se requieren las siguientes evaluaciones dentro de los 14 días anteriores al registro: sodio (Na), potasio (K), cloro (Cl), glucosa, calcio (Ca), magnesio (Mg) y albúmina; nota: los pacientes con un magnesio inicial < 0,5 mmol/L (1,2 mg/dl) pueden recibir suplementos correctivos de magnesio, pero deben continuar recibiendo una infusión semanal profiláctica de magnesio y/o suplementos orales de magnesio (p. ej., óxido de magnesio) a discreción del investigador.
• Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al registro
• Las pacientes en edad fértil y los hombres que reciben MK-3475 (pembrolizumab) que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis de MK-3475 (pembrolizumab); nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente
• Los pacientes con sondas de alimentación son elegibles para el estudio
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio, incluido el consentimiento para el envío obligatorio de tejido tumoral, suero y sangre para inmunocorrelativos (todos los pacientes) y análisis de p16 (solo casos orofaríngeos)
• PASO 2 (REGISTRO)
• Solo para pacientes con cáncer de orofaringe: p16 negativo, confirmado por revisión patológica central

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica o radiológica definitiva de enfermedad metastásica
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanomatoso) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 1095 días (3 años); los cánceres no invasivos (por ejemplo, carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino) están permitidos incluso si se diagnosticaron y trataron hace menos de 3 años
• Se excluyen los pacientes con tumores primarios o bilaterales simultáneos, a excepción de los pacientes con cánceres de amígdalas bilaterales o pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado T1-2, N0, M0, que son elegibles
• Terapia sistémica previa, que incluye quimioterapia citotóxica, terapia biológica/dirigida o terapia inmunitaria para el cáncer del estudio; nota: se permite quimioterapia citotóxica previa o terapia biológica/dirigida para un cáncer diferente; sin embargo, no se permite un agente previo anti-muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1 o ligando 2 anti-muerte celular programada 1 (PD-L2)
• Radioterapia previa a la región del cáncer de estudio que daría lugar a la superposición de los campos de radioterapia

• Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:

  • Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera hospitalización dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Infarto de miocardio transmural dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro; Nota: si la infección se resuelve y el paciente está en tratamiento oral (p.o.) y aún dentro del plazo de registro requerido, entonces el paciente es elegible
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio en el momento del registro
  • Fibrosis pulmonar idiopática u otra enfermedad pulmonar intersticial grave que requiere oxigenoterapia o se cree que requiere oxigenoterapia en el año anterior al registro
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
  • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) basado en la definición actual del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); nota: no se requiere la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para ingresar a este protocolo; la necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque el cisplatino y la IMRT involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores; se pueden incluir pacientes con VIH conocido, recuentos de CD4 >= 250/uL y cargas virales indetectables que están estables con un régimen antirretroviral
  • Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de MK-3475 (pembrolizumab)
  • Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
  • Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis c [VHC]); Nota: los pacientes que han recibido tratamiento curativo para la hepatitis C y no tienen una carga viral detectable son elegibles
  • Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Anomalías electrolíticas de grado 3-4 (CTCAE, v. 4):
• Calcio sérico (ionizado o ajustado para albúmina) < 7 mg/dl (1,75 mmol/L) o > 12,5 mg/dl (> 3,1 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles
• Glucosa < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/L) o > 250 mg/dl (> 14 mmol/L)
• Magnesio < 0,9 mg/dl (< 0,4 mmol/L) o > 3 mg/dl (> 1,23 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles
• Potasio < 3,0 mmol/L o > 6 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles
• Sodio < 130 mmol/L o > 155 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles
• Pacientes que están embarazadas, amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis de MK-3475 (pembrolizumab)
• Hipersensibilidad a MK-3475 (pembrolizumab) o cualquiera de sus excipientes;
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Pacientes para quienes no está en el mejor interés de participar en el estudio, en opinión del investigador tratante