Cisplatina, radiační terapie s modulovanou intenzitou a pembrolizumab v léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku stadia III-IV

Kritéria pro zařazení:

• KROK 1 (REGISTRACE)
• Patologicky (histologicky nebo cytologicky) prokázaná diagnóza spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) postihující dutinu ústní (kromě rtů), orofarynx (p16 negativní), hypofarynx nebo hrtan
• Pacienti musí podstoupit celkovou celkovou chirurgickou resekci vysoce rizikového karcinomu ústní dutiny, orofaryngu (p16 negativní), hrtanu nebo dlaždicobuněčného karcinomu hypofaryngu (SCC) během 63 dnů před registrací; poznámka: pacienti mohou mít biopsii v celkové anestezii na operačním sále s následnou definitivní ablativní operací rakoviny představující celkovou totální resekci; celková hrubá resekce musí být provedena do 63 dnů před registrací; pokud však pacienti mají ablativní resekci, ale vykazují rychlou hrubou recidivu nebo je zjištěno, že mají velké přetrvávající onemocnění vyžadující resekci k dosažení celkové celkové resekce, pak pacient není způsobilý

• Pacienti musí mít alespoň jeden z následujících vysoce rizikových patologických rysů:

  • Extrakapsulární extenze uzlu
  • Invazivní karcinom na okraji resekce primárního tumoru (tumor na inkoustu); Poznámka: Pacienti, kteří mají pozitivní okraj a podstoupí resekci s konečným negativním okrajem, jsou způsobilí pouze tehdy, pokud mohou být zařazeni do 63 dnů od počáteční hrubé celkové resekce A byla přítomna také extrakapsulární extenze uzlin; pacienti, kteří mají pozitivní okraj a podstoupí resekci s konečným negativním okrajem a nemají extrakapsulární rozšíření uzliny, NEJSOU způsobilí

• Patologické stadium III nebo IV HNSCC, včetně žádných vzdálených metastáz, na základě následujícího minimálního diagnostického zpracování:

  • Obecná anamnéza/fyzické vyšetření radiačním onkologem a/nebo lékařským onkologem do 84 dnů před registrací
  • Vyšetření u ušního nosu a krku (ORL) nebo chirurga hlavy a krku před operací; laryngofaryngoskopie (zrcadlová a/nebo fibrooptická a/nebo přímá procedura), je-li to vhodné, se doporučuje, ale nevyžaduje; intraoperační vyšetření je přijatelnou dokumentací
  • Předoperační zobrazení hlavy a krku: počítačová tomografie krku (CT) (s kontrastem) nebo CT/pozitronová emisní tomografie (PET) (s kontrastem) a/nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) krku (T1 s gadolinium a T2) během 84 dnů před operací; poznámka: tato zobrazovací data (diagnostický předoperační snímek ukazující hrubé onemocnění) je třeba odeslat ve formátu Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) prostřednictvím přenosu obrázků a dat (TRIAD); zpráva se nahraje do Rave
  • Zobrazování hrudníku pomocí CT skenu (s kontrastem nebo bez kontrastu) nebo CT/PET (s kontrastem nebo bez kontrastu), které zahrnuje hrudník do 120 dnů před registrací; Poznámka: Pokud je CT/PET s kontrastem nebo bez kontrastu provedeno do 84 dnů před operací, splňuje požadavek na zobrazení hrudníku
• Pouze pro pacienty s rakovinou orofaryngu: instituce provede testování p16, a pokud je p16 negativní, musí být tato tkáň předložena k centrální kontrole pro potvrzení před registrací v kroku 2; poznámka: pokud instituce zjistí, že pacient je p16 pozitivní, je pacient z této studie vyloučen na základě odlišné biologie, prognózy a nízkého nebo středního rizika, nikoli stavu vysokého rizika
• Stav výkonnosti Zubrod 0-1 během 28 dnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): >= 1500/mm^3
• Krevní destičky: >= 100 000 / mm^3
• Hemoglobin: >= 8,0 g/dl (poznámka: použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení hemoglobinu [Hgb] >= 8,0 g/dl je přijatelné)
• Clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min během 14 dnů před registrací, jak je stanoveno 24hodinovým odběrem nebo odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Celkový bilirubin v séru: =< 1,5 X ULN OR
• Přímý bilirubin: =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): =< 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): =< 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Do 14 dnů před registrací jsou vyžadována následující hodnocení: sodík (Na), draslík (K), chlor (Cl), glukóza, vápník (Ca), hořčík (Mg) a albumin; poznámka: pacienti s počáteční hodnotou hořčíku < 0,5 mmol/l (1,2 mg/dl) mohou dostávat korekční suplementaci hořčíku, ale měli by i nadále dostávat buď profylaktickou týdenní infuzi hořčíku a/nebo perorální suplementaci hořčíku (např. oxid hořečnatý) podle uvážení zkoušejícího
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od registrace
• Pacientky ve fertilním věku a muži užívající MK-3475 (pembrolizumab), kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce MK-3475 (pembrolizumab); poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Do studie jsou vhodní pacienti s vyživovacími sondami
• Pacient nebo zákonně zmocněný zástupce musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii, včetně souhlasu s povinným předložením nádorové tkáně, séra a krve pro imunokorelativní (všichni pacienti) a analýzu p16 (pouze orofaryngeální případy).
• KROK 2 (REGISTRACE)
• Pouze pro pacienty s karcinomem orofaryngu: p16 negativní, potvrzeno centrálním patologickým přehledem

Kritéria vyloučení:

• Definitivní klinický nebo radiologický důkaz metastatického onemocnění
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není onemocnění po dobu minimálně 1095 dnů (3 roky); neinvazivní rakoviny (například karcinom in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku) jsou povoleny, i když byly diagnostikovány a léčeny před < 3 lety
• Pacienti se současnými primárními nebo bilaterálními nádory jsou vyloučeni, s výjimkou pacientů s oboustranným karcinomem mandlí nebo pacientů s T1-2, N0, M0 diferencovaným karcinomem štítné žlázy, kteří jsou vhodní
• Předchozí systémová terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, biologické/cílené terapie nebo imunitní terapie studované rakoviny; poznámka: předchozí cytotoxická chemoterapie nebo biologická/cílená terapie pro jinou rakovinu je přípustná; není však povolena předchozí anti-programovaná buněčná smrt (PD)-1, anti-PD-L1 nebo anti-programovaná buněčná smrt 1 ligand 2 (PD-L2)
• Před radioterapií v oblasti studované rakoviny, která by vedla k překrývání polí radiační terapie

• Těžká, aktivní komorbidita definovaná takto:

  • Nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci do 6 měsíců před registrací
  • Transmurální infarkt myokardu do 6 měsíců před registrací
  • Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující nitrožilní antibiotika v době registrace; Poznámka: Pokud se infekce vyřeší a pacient je na orálním (p.o.) a stále v požadovaném časovém rámci pro registraci, pak je pacient způsobilý
  • Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii v době registrace
  • Idiopatická plicní fibróza nebo jiné závažné intersticiální onemocnění plic, které vyžaduje kyslíkovou terapii nebo se předpokládá, že vyžaduje kyslíkovou terapii do 1 roku před registrací
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
  • Syndrom získané imunodeficience (AIDS) na základě současné definice Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC); poznámka: Pro vstup do tohoto protokolu není vyžadováno testování na virus lidské imunodeficience (HIV); nutnost vyloučit pacienty s AIDS z tohoto protokolu je nezbytná, protože cisplatina a IMRT zahrnuté v tomto protokolu mohou být významně imunosupresivní; mohou být zahrnuti pacienti se známým HIV, počty CD4 >= 250/ul a nedetekovatelnou virovou zátěží, kteří jsou stabilní na antiretrovirovém režimu
  • Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou MK-3475 (pembrolizumab)
  • Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
  • Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy c [HCV]); Poznámka: vhodní jsou pacienti, kteří byli kurativním způsobem léčeni pro hepatitidu C a nemají detekovatelnou virovou zátěž
  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxinem, inzulinem nebo fyziologickou kortikosteroidní substituční léčbou při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Abnormality elektrolytů stupně 3-4 (CTCAE, v. 4):
• Sérový vápník (ionizovaný nebo upravený na albumin) < 7 mg/dl (1,75 mmol/l) nebo > 12,5 mg/dl (> 3,1 mmol/l) i přes intervenci k normalizaci hladin
• Glukóza < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/l) nebo > 250 mg/dl (> 14 mmol/l)
• Hořčík < 0,9 mg/dl (< 0,4 mmol/l) nebo > 3 mg/dl (> 1,23 mmol/l) i přes intervenci k normalizaci hladin
• Draslík < 3,0 mmol/l nebo > 6 mmol/l navzdory intervenci k normalizaci hladin
• Sodík < 130 mmol/l nebo > 155 mmol/l navzdory intervenci k normalizaci hladin
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo očekávají početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce MK-3475 (pembrolizumab)
• Hypersenzitivita na MK-3475 (pembrolizumab) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie; Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Pacienti, pro které není podle názoru ošetřujícího zkoušejícího účast ve studii v nejlepším zájmu