Cisplatino, radioterapia a intensità modulata e pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in stadio III-IV

Criterio di inclusione:

• FASE 1 (REGISTRAZIONE)
• Diagnosi comprovata patologicamente (istologicamente o citologicamente) di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) che coinvolge la cavità orale (escluse le labbra), l'orofaringe (p16 negativo), l'ipofaringe o la laringe
• I pazienti devono essere stati sottoposti a resezione chirurgica totale grossolana del cavo orale ad alto rischio, dell'orofaringe (p16 negativo), della laringe o del carcinoma a cellule squamose dell'ipofaringe (SCC) entro 63 giorni prima della registrazione; nota: i pazienti possono sottoporsi a una biopsia in anestesia generale in una sala operatoria seguita da un intervento chirurgico ablativo definitivo del cancro che rappresenta una resezione totale grossolana; la resezione totale lorda deve essere effettuata entro 63 giorni prima della registrazione; se, tuttavia, i pazienti hanno una resezione ablativa ma dimostrano una rapida recidiva macroscopica o sono determinati ad avere una malattia macroscopica persistente che richiede una nuova resezione per ottenere una resezione totale macroscopica, allora il paziente non è idoneo

• I pazienti devono avere almeno una delle seguenti caratteristiche patologiche ad alto rischio:

  • Estensione nodale extracapsulare
  • Cancro invasivo al margine di resezione del tumore primario (tumore su inchiostro); Nota: i pazienti che hanno un margine positivo e si sottopongono a nuova resezione con margine finale negativo sono idonei solo se possono essere arruolati entro 63 giorni dalla resezione totale lorda iniziale E se era presente anche estensione linfonodale extracapsulare; i pazienti che hanno un margine positivo e sono sottoposti a resezione con margine finale negativo e non hanno estensione linfonodale extracapsulare, NON sono idonei

• HNSCC in stadio patologico III o IV, senza metastasi a distanza, sulla base del seguente iter diagnostico minimo:

  • Anamnesi generale/esame fisico da parte di un radioterapista e/o di un oncologo medico entro 84 giorni prima della registrazione
  • Esame da parte di un chirurgo dell'orecchio, del naso e della gola (ORL) o della testa e del collo prima dell'intervento chirurgico; una laringofaringoscopia (specchio e/o fibre ottiche e/o procedura diretta), se appropriata, è raccomandata ma non richiesta; l'esame intraoperatorio è una documentazione accettabile
  • Imaging pre-operatorio della testa e del collo: una tomografia computerizzata (TC) del collo (con contrasto) o una TC/tomografia ad emissione di positroni (PET) (con contrasto) e/o una risonanza magnetica per immagini (MRI) del collo (T1 con gadolinio e T2) entro 84 giorni prima dell'intervento; nota: questi dati di imaging (scansione diagnostica preoperatoria che mostra una malattia macroscopica) devono essere inviati in formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) tramite trasferimento di immagini e dati (TRIAD); il report deve essere caricato su Rave
  • Imaging del torace con scansione TC (con o senza contrasto) o TC/PET (con o senza contrasto) che includa il torace entro 120 giorni prima della registrazione; Nota: se la TC/PET con o senza mezzo di contrasto viene eseguita entro 84 giorni prima dell'intervento, soddisfa i requisiti di imaging del torace
• Solo per i pazienti con carcinoma orofaringeo: l'istituto eseguirà il test p16 e, se p16 è negativo, questo tessuto deve essere sottoposto a revisione centrale per la conferma prima della registrazione della fase 2; nota: se l'istituzione rileva che il paziente è p16 positivo, il paziente viene escluso da questo studio sulla base di biologia distinta, prognosi e stato di rischio basso o intermedio piuttosto che ad alto rischio
• Zubrod performance status di 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1.500 /mm^3
• Piastrine: >= 100.000 / mm^3
• Emoglobina: >= 8,0 g/dL (nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere l'emoglobina [Hgb] >= 8,0 g/dl è accettabile)
• Clearance della creatinina (CrCl) >= 50 ml/min entro 14 giorni prima della registrazione come determinato dalla raccolta di 24 ore o stimato dalla formula di Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale sierica: =< 1,5 X ULN OR
• Bilirubina diretta: =< ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT): =< 1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): =< 1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Le seguenti valutazioni sono richieste entro 14 giorni prima della registrazione: sodio (Na), potassio (K), cloro (Cl), glucosio, calcio (Ca), magnesio (Mg) e albumina; nota: i pazienti con un magnesio iniziale < 0,5 mmol/L (1,2 mg/dl) possono ricevere un'integrazione correttiva di magnesio, ma devono continuare a ricevere l'infusione profilattica settimanale di magnesio e/o l'integrazione orale di magnesio (ad esempio, ossido di magnesio) a discrezione dello sperimentatore
• Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla registrazione
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e gli uomini che ricevono MK-3475 (pembrolizumab) che sono sessualmente attivi con donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di MK-3475 (pembrolizumab); nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• I pazienti con tubi di alimentazione sono eleggibili per lo studio
• Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio, incluso il consenso per l'invio obbligatorio di tessuto tumorale, siero e sangue per immunocorrelativi (tutti i pazienti) e analisi p16 (solo casi orofaringei)
• FASE 2 (REGISTRAZIONE)
• Solo per i pazienti con carcinoma orofaringeo: p16 negativo, confermato dalla revisione patologica centrale

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica
• Precedenti tumori maligni invasivi (tranne il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non siano liberi da malattia per un minimo di 1095 giorni (3 anni); i tumori non invasivi (ad esempio carcinoma in situ della mammella, del cavo orale o della cervice) sono consentiti anche se diagnosticati e trattati < 3 anni fa
• Sono esclusi i pazienti con tumori primitivi simultanei o bilaterali, ad eccezione dei pazienti con tumori tonsillari bilaterali o pazienti con carcinoma tiroideo differenziato T1-2, N0, M0, che sono ammissibili
• - Precedente terapia sistemica, inclusa chemioterapia citotossica, terapia biologica/mirata o terapia immunitaria per il cancro in studio; nota: è consentita una precedente chemioterapia citotossica o terapia biologica/mirata per un tumore diverso; tuttavia, non è consentito un precedente agente anti-morte cellulare programmata (PD)-1, anti-PD-L1 o ligando 2 (PD-L2) anti-morte cellulare programmata 1
• - Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia

• Co-morbidità attiva grave definita come segue:

  • Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero in ospedale entro 6 mesi prima della registrazione
  • Infarto miocardico transmurale entro 6 mesi prima della registrazione
  • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione; Nota: se l'infezione si risolve e il paziente è in terapia orale (p.o.) ed è ancora entro il periodo di registrazione richiesto, allora il paziente è idoneo
  • Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio al momento della registrazione
  • Fibrosi polmonare idiopatica o altra malattia polmonare interstiziale grave che richiede ossigenoterapia o si ritiene che richieda ossigenoterapia entro 1 anno prima della registrazione
  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
  • Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); nota: il test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo; la necessità di escludere i pazienti con AIDS da questo protocollo è necessaria perché il cisplatino e l'IMRT coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi; possono essere inclusi pazienti con HIV noto, conta dei CD4 >= 250/uL e carica virale non rilevabile che sono stabili con un regime antiretrovirale
  • Una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di MK-3475 (pembrolizumab)
  • Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
  • Epatite B attiva nota (ad es. antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad es. virus dell'epatite c [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] rilevato); Nota: sono ammissibili i pazienti che sono stati trattati in modo curativo per l'epatite C e non hanno carica virale rilevabile
  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Anomalie elettrolitiche di grado 3-4 (CTCAE, v. 4):
• Calcio sierico (ionizzato o corretto per l'albumina) < 7 mg/dl (1,75 mmol/L) o > 12,5 mg/dl (> 3,1 mmol/L) nonostante l'intervento per normalizzare i livelli
• Glucosio < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/L) o > 250 mg/dl (> 14 mmol/L)
• Magnesio < 0,9 mg/dl (< 0,4 mmol/L) o > 3 mg/dl (> 1,23 mmol/L) nonostante l'intervento per normalizzare i livelli
• Potassio < 3,0 mmol/L o > 6 mmol/L nonostante l'intervento per normalizzare i livelli
• Sodio < 130 mmol/L o > 155 mmol/L nonostante l'intervento per normalizzare i livelli
• Pazienti in gravidanza, allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di MK-3475 (pembrolizumab)
• Ipersensibilità a MK-3475 (pembrolizumab) o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Pazienti per i quali non è nel migliore interesse partecipare allo studio, secondo il parere dello sperimentatore curante