Cisplatyna, radioterapia o modulowanej intensywności i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi w stadium III-IV

Kryteria przyjęcia:

• KROK 1 (REJESTRACJA)
• Potwierdzone patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) rozpoznanie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) obejmującego jamę ustną (z wyłączeniem warg), część ustną gardła (p16 ujemny), część gardła dolnego lub krtani
• Pacjenci muszą przejść makroskopową całkowitą resekcję chirurgiczną jamy ustnej wysokiego ryzyka, jamy ustnej i gardła (p16 ujemny), krtani lub raka płaskonabłonkowego gardła dolnego (SCC) w ciągu 63 dni przed rejestracją; uwaga: pacjenci mogą mieć wykonaną biopsję w znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej, po której następuje ostateczna ablacyjna operacja nowotworu reprezentująca całkowitą całkowitą resekcję; całkowitą całkowitą resekcję należy wykonać w ciągu 63 dni przed rejestracją; jeśli jednak pacjenci mają resekcję ablacyjną, ale wykazują szybki makroskopowy nawrót lub stwierdzono, że makroskopowo utrzymująca się choroba wymaga ponownej resekcji w celu uzyskania makroskopowej całkowitej resekcji, wówczas pacjent nie kwalifikuje się

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną z następujących cech patologicznych wysokiego ryzyka:

  • Zewnątrztorebkowe rozszerzenie węzłów chłonnych
  • Rak inwazyjny na marginesie resekcji guza pierwotnego (guz na tuszu); Uwaga: Pacjenci z dodatnim marginesem i poddani ponownej resekcji z końcowym ujemnym marginesem kwalifikują się tylko wtedy, gdy mogą zostać włączeni do badania w ciągu 63 dni od początkowej całkowitej resekcji brutto ORAZ pozatorebkowe poszerzenie węzłów chłonnych było również obecne; pacjenci z dodatnim marginesem i poddani ponownej resekcji z ostatecznym ujemnym marginesem i bez pozatorebkowego poszerzenia węzłów chłonnych NIE kwalifikują się

• Patologiczny stopień III lub IV HNSCC, w tym brak przerzutów odległych, w oparciu o następujące minimalne badania diagnostyczne:

  • Ogólny wywiad/badanie fizykalne przeprowadzone przez onkologa radiologa i/lub onkologa medycznego w ciągu 84 dni przed rejestracją
  • Badanie przez laryngologa lub chirurga głowy i szyi przed operacją; laryngofaryngoskopia (procedura lustrzana i/lub światłowodowa i/lub bezpośrednia), jeśli jest to właściwe, jest zalecana, ale nie wymagana; akceptowalną dokumentacją jest badanie śródoperacyjne
  • Przedoperacyjne obrazowanie głowy i szyi: tomografia komputerowa (CT) szyi (z kontrastem) lub CT/pozytonowa tomografia emisyjna (PET) (z kontrastem) i/lub rezonans magnetyczny (MRI) szyi (T1 z gadolin i T2) w ciągu 84 dni przed operacją; uwaga: te dane obrazowe (diagnostyczny skan przedoperacyjny wykazujący poważną chorobę) należy przesłać w formacie Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) poprzez transfer obrazów i danych (TRIAD); raport ma zostać przesłany do Rave
  • Obrazowanie klatki piersiowej za pomocą tomografii komputerowej (z kontrastem lub bez) lub CT/PET (z kontrastem lub bez), które obejmuje klatkę piersiową w ciągu 120 dni przed rejestracją; Uwaga: jeśli CT/PET z kontrastem lub bez zostanie wykonane w ciągu 84 dni przed operacją, spełnia wymagania dotyczące obrazowania klatki piersiowej
• Tylko w przypadku pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła: instytucja przeprowadzi badanie p16, a jeśli p16 jest ujemne, tkanka ta musi zostać przesłana do centralnego przeglądu w celu potwierdzenia przed rejestracją w kroku 2; uwaga: jeśli instytucja stwierdzi, że pacjent jest p16 dodatni, pacjent zostaje wykluczony z tego badania na podstawie odmiennej biologii, rokowania oraz statusu niskiego lub pośredniego ryzyka, a nie wysokiego ryzyka
• Stan wydajności Zubrod 0-1 w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >= 1500 /mm^3
• Płytki krwi: >= 100 000 / mm^3
• Hemoglobina: >= 8,0 g/dl (uwaga: zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania hemoglobiny [Hgb] >= 8,0 g/dl jest dopuszczalne)
• Klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min w ciągu 14 dni przed rejestracją, określony na podstawie 24-godzinnej zbiórki lub oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: =< 1,5 X GGN LUB
• Bilirubina bezpośrednia: =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 X GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Następujące oznaczenia są wymagane w ciągu 14 dni przed rejestracją: sód (Na), potas (K), chlor (Cl), glukoza, wapń (Ca), magnez (Mg) i albumina; uwaga: pacjenci z początkowym stężeniem magnezu < 0,5 mmol/l (1,2 mg/dl) mogą otrzymywać korygującą suplementację magnezu, ale powinni kontynuować profilaktyczne cotygodniowe wlewy magnezu i/lub doustną suplementację magnezu (np. tlenek magnezu) według uznania badacza
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rejestracji
• Pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni otrzymujący MK-3475 (pembrolizumab), którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki MK-3475 (pembrolizumab); uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana przez pacjentkę antykoncepcja
• Do badania kwalifikują się pacjenci z sondami do karmienia
• Przed włączeniem do badania pacjent lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę dotyczącą konkretnego badania, w tym zgodę na obowiązkowe dostarczenie tkanki guza, surowicy i krwi w celu uzyskania korelacji immunologicznych (wszyscy pacjenci) i analizy p16 (tylko przypadki jamy ustnej i gardła)
• KROK 2 (REJESTRACJA)
• Tylko dla pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła: p16 negatywny, potwierdzony centralnym przeglądem patomorfologicznym

Kryteria wyłączenia:

• Ostateczne kliniczne lub radiologiczne dowody choroby przerzutowej
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że choroba jest wolna od choroby przez co najmniej 1095 dni (3 lata); nieinwazyjne raki (na przykład rak in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy) są dozwolone, nawet jeśli zostały zdiagnozowane i leczone < 3 lata temu
• Pacjenci z równoczesnymi guzami pierwotnymi lub guzami obustronnymi są wykluczeni, z wyjątkiem pacjentów z obustronnym rakiem migdałków lub pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy T1-2, N0, M0, którzy kwalifikują się
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, w tym chemioterapia cytotoksyczna, terapia biologiczna/celowana lub terapia immunologiczna badanego nowotworu; uwaga: dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna lub terapia biologiczna/celowana na inny nowotwór; jednakże uprzednie stosowanie środka przeciw programowanej śmierci komórki (PD)-1, anty-PD-L1 lub ligandu 2 przeciw zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-L2) jest niedozwolone
• Wcześniejsza radioterapia obszaru objętego badaniem nowotworu, która spowodowałaby nakładanie się pól radioterapii

• Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

  • Niestabilna dławica piersiowa i/lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji; Uwaga: jeśli infekcja ustąpi, a pacjent jest przyjmowany doustnie (po) i nadal mieści się w wymaganym czasie rejestracji, wówczas pacjent kwalifikuje się
  • Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w momencie rejestracji
  • Idiopatyczne włóknienie płuc lub inna ciężka śródmiąższowa choroba płuc wymagająca tlenoterapii lub uważana za wymagającą tlenoterapii w ciągu 1 roku przed rejestracją
  • Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
  • Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w oparciu o obecną definicję Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC); uwaga: badanie na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) nie jest wymagane, aby przystąpić do tego protokołu; potrzeba wykluczenia pacjentów z AIDS z tego protokołu jest konieczna, ponieważ cisplatyna i IMRT zaangażowane w ten protokół mogą być znacząco immunosupresyjne; pacjenci ze stwierdzonym HIV, liczbą CD4 >= 250/ul i niewykrywalną miano wirusa, którzy są stabilni w schemacie przeciwretrowirusowym, mogą zostać włączeni
  • Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką MK-3475 (pembrolizumabu)
  • Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
  • znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu c [HCV] [jakościowo]); Uwaga: kwalifikują się pacjenci, którzy zostali wyleczeni z zapalenia wątroby typu C i nie mają wykrywalnego miana wirusa
  • Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Zaburzenia elektrolitowe stopnia 3-4 (CTCAE, w. 4):
• Stężenie wapnia w surowicy (zjonizowane lub dostosowane do stężenia albumin) < 7 mg/dl (1,75 mmol/l) lub > 12,5 mg/dl (> 3,1 mmol/l) pomimo interwencji mającej na celu normalizację stężenia
• Glukoza < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/l) lub > 250 mg/dl (> 14 mmol/l)
• Magnez < 0,9 mg/dl (< 0,4 mmol/l) lub > 3 mg/dl (> 1,23 mmol/l) pomimo interwencji mającej na celu normalizację poziomu
• Potas < 3,0 mmol/l lub > 6 mmol/l pomimo interwencji mającej na celu normalizację poziomu
• Sód < 130 mmol/l lub > 155 mmol/l pomimo interwencji mającej na celu normalizację poziomu
• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce MK-3475 (pembrolizumabu)
• Nadwrażliwość na MK-3475 (pembrolizumab) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Pacjenci, dla których udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie, w opinii prowadzącego badanie