Ponatinib con quimioterapia para adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda Ph positiva (PONALFIL)

Criterios de inclusión:

• Edad 18-55 años
• Ph+ de novo (BCR-ABL) TODOS
• Puntaje ECOG ≤2 a menos que se deba a TODO
• Ausencia de enfermedad hepática significativa, definida por los siguientes criterios: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN o ≤5 x ULN si hay afectación leucémica del hígado está presente, y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × ULN o ≤5 x ULN si hay compromiso leucémico del hígado.
• Función pancreática adecuada definida por lipasa y amilasa séricas ≤1,5 ​​× LSN.
• Sin antecedentes de dislipemia, hipertensión, eventos trombóticos o cardiopatía.
• Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización. Los pacientes fértiles, hombres y mujeres, deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz con sus parejas sexuales desde la aleatorización hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento.
• consentimiento informado firmado, de acuerdo con la normativa nacional
• Se podrán seleccionar pacientes con edades comprendidas entre 56 y 60 años que podrían ser incluidos en el estudio con la autorización del Investigador Coordinador con el tratamiento de consolidación modificado de la siguiente manera:

Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2, VO los días 1 a 7, 28 a 35 y 56 a 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (infusión continua 24 h) los días 1, 28 y 56 ARA-C: 500 mg/m2/12 h, IV, días 14-15 y 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hidrocortisona: 20 mg), días 1, 28 y 56 Ponatinib 30 mg/d VO, del día 1 a 7 días antes del TCMH

Criterio de exclusión:

• Crisis blástica linfoide de CML,
• Estado funcional de la OMS ≤ 50% (Karnofsky) o ≥ 3 (ECOG).
• Hepatitis VHB o VHC activa, o AST/ALT ≥ 2,5 x ULN y bilirrubina ≥ 1,5 x ULN.
• Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica.
• Historial de abuso de alcohol.
• Infecciones en curso o activas.
• Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos >450 mg/dL).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, entre otros: Cualquier historial de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización, Angina inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales Historial de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante) Cualquier historial de arritmia ventricular Cualquier historial de tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o el embolismo pulmonar.
• Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para lograr el control de la presión arterial.
• Tomar medicamentos que se sabe que están asociados con torsades de pointes.
• Tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que se sepa que es un inhibidor fuerte de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
• Niveles de creatinina > 2,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular (TFG) < 20 ml/min o proteinuria > 3,5 g/día.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI), o una enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio.
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquiera de los medicamentos con potencial para prolongar el intervalo QT (enumerados en el Apéndice 4) si los medicamentos no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación durante ≤ 4 semanas.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia y adultos en edad reproductiva que no empleen un método anticonceptivo eficaz (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas. antes de la administración de Ponatinib). Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Los pacientes masculinos y femeninos deben aceptar emplear un método anticonceptivo de barrera efectivo durante todo el estudio y hasta 4 meses después de la interrupción de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo