Ponatinib med kjemoterapi for unge voksne Ph positiv akutt lymfatisk leukemi (PONALFIL)

Inklusjonskriterier:

• Alder 18-55 år.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• ECOG-score ≤2 med mindre det skyldes ALLE
• Fravær av signifikant leversykdom, som definert av følgende kriterier: total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), med mindre på grunn av Gilberts syndrom, alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 x ULN ved leukemiinvolvering av leveren er tilstede, og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN eller ≤5 x ULN hvis leukemiinvolvering av leveren er tilstede.
• Tilstrekkelig pankreasfunksjon som definert av serumlipase og amylase ≤1,5 ​​× ULN.
• Ingen historie med dyslipidemi, hypertensjon, trombotiske hendelser eller hjertesykdom.
• For kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering. Kvinnelige og mannlige pasienter som er fertile må godta å bruke en effektiv prevensjonsform med sine seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder etter avsluttet behandling.
• informert samtykke signert, i henhold til nasjonal forskrift
• Pasienter mellom 56 og 60 år kan velges ut som kan inkluderes i studien med autorisasjon fra den koordinerende etterforskeren med konsolideringsbehandlingen endret som følger:

Merkaptopurin (MP): 50 mg/m2, PO på dag 1 til 7, 28 til 35 og 56 til 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (kontinuerlig infusjon 24 timer) på dag 1, 28 og 56 ARA-C: 500 mg / m2 / 12 timer, IV, dag 14-15 og 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hydrokortison: 20 mg), dag 1, 28 og 56 Ponatinib 30 mg / d PO, fra dag 1 til 7 dager før HSCT

Ekskluderingskriterier:

• Lymfoid blast krise av CML,
• WHO ytelsesstatus ≤ 50 % (Karnofsky) eller ≥ 3 (ECOG).
• Aktiv HBV eller HCV hepatitt, eller ASAT/ALT ≥ 2,5 x ULN og bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt.
• Historie om alkoholmisbruk.
• Pågående eller aktive infeksjoner.
• Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider >450 mg/dL).
• Klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesifikt inkludert, men ikke begrenset til: Enhver historie med hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før påmelding Kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før påmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt av den behandlende legen) atriearytmi Enhver historie med ventrikulær arytmi Enhver historie med venøs tromboemboli, inkludert dyp venetrombose eller lungeemboli.
• Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll.
• Tar medisiner som er kjent for å være assosiert med torsades de pointes.
• Ta medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 innen minst 14 dager før den første dosen av ponatinib.
• Kreatininnivåer > 2,5 mg/dl eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 20 ml/min eller proteinuri >3,5 g/dag.
• Gastrointestinal (GI) funksjonssvikt, eller en GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisiner betydelig.
• Pasienter som for øyeblikket mottar behandling med noen av medikamentene med potensial til å forlenge QT-intervallet (oppført i vedlegg 4) hvis medisinene ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.
• Pasienter som har fått et hvilket som helst undersøkelsesmiddel ≤ 4 uker.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Pasienter som er gravide eller ammer og voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer. før administrering av Ponatinib). Postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile. Mannlige og kvinnelige pasienter må samtykke i å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon gjennom hele studien og i opptil 4 måneder etter seponering av studiemedikamenter.
• Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen