Ponatinib mit Chemotherapie für junge Erwachsene mit Ph-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (PONALFIL)

Einschlusskriterien:

• Alter 18-55 Jahre.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• ECOG-Score ≤2, sofern nicht auf ALL zurückzuführen
• Fehlen einer signifikanten Lebererkrankung, wie durch die folgenden Kriterien definiert: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund des Gilbert-Syndroms, Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei leukämischer Beteiligung der Leber und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei leukämischer Beteiligung der Leber.
• Angemessene Pankreasfunktion, definiert durch Serumlipase und -amylase ≤1,5 ​​× ULN.
• Keine Vorgeschichte von Dyslipidämie, Bluthochdruck, thrombotischen Ereignissen oder Herzerkrankungen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden. Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, bei ihren Sexualpartnern ab der Randomisierung bis 4 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Einverständniserklärung unterzeichnet, gemäß nationaler Vorschriften
• Es können Patienten im Alter zwischen 56 und 60 Jahren ausgewählt werden, die mit Genehmigung des koordinierenden Prüfarztes mit der wie folgt modifizierten Konsolidierungsbehandlung in die Studie aufgenommen werden könnten:

Mercaptopurin (MP): 50 mg/m2, PO an den Tagen 1 bis 7, 28 bis 35 und 56 bis 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (Dauerinfusion 24 h) an den Tagen 1, 28 und 56 ARA-C: 500 mg/m2/12 h, IV, Tage 14-15 und 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hydrocortison: 20 mg), Tage 1, 28 und 56 Ponatinib 30 mg/d p.o., von Tag 1 bis 7 Tage vor HSCT

Ausschlusskriterien:

• Lymphatische Blastenkrise bei CML,
• WHO-Leistungsstatus ≤ 50 % (Karnofsky) oder ≥ 3 (ECOG).
• Aktive HBV- oder HCV-Hepatitis oder AST/ALT ≥ 2,5 x ULN und Bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
• Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
• Laufende oder aktive Infektionen.
• Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride >450 mg/dl).
• Klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die untere Grenze des Normalwertes gemäß den lokalen institutionellen Standards Vorgeschichte von klinisch signifikanten (wie vom behandelnden Arzt festgestellt) atrialen Arrhythmien Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien Vorgeschichte von venösen Thromboembolien, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolischer > 140 mm Hg). Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden.
• Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.
• Kreatininspiegel > 2,5 mg/dl oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 20 ml/min oder Proteinurie > 3,5 g/Tag.
• Gastrointestinale (GI) Funktionsstörung oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann.
• Patienten, die derzeit mit einem der Medikamente behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können (aufgelistet in Anhang 4), wenn die Medikamente vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
• Patienten, die ein Prüfpräparat ≤ 4 Wochen erhalten haben.
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Schwangere oder stillende Patientinnen und gebärfähige Erwachsene, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. vor der Verabreichung von Ponatinib). Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Männliche und weibliche Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis zu 4 Monate nach Absetzen der Studienmedikamente eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten mit einer anderen primären Malignität in der Vorgeschichte, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können