Понатиниб с химиотерапией для молодых взрослых Ph-положительный острый лимфобластный лейкоз (PONALFIL)

Критерии включения:

• Возраст 18-55 лет.
• De novo Ph+ (BCR-ABL) ВСЕ
• Оценка ECOG ≤2, если только это не связано с ALL
• Отсутствие значительного заболевания печени, определяемое по следующим критериям: общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера, аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН или ≤5 x ВГН при лейкемическом поражении. печени, а аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН, если присутствует лейкемическое поражение печени.
• Адекватная функция поджелудочной железы по липазе и амилазе сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН.
• Отсутствие в анамнезе дислипидемии, артериальной гипертензии, тромботических событий или сердечных заболеваний.
• Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность должен быть задокументирован до рандомизации. Пациенты женского и мужского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими половыми партнерами с момента рандомизации в течение 4 месяцев после окончания лечения.
• подписано информированное согласие в соответствии с национальным законодательством
• Пациенты в возрасте от 56 до 60 лет могут быть отобраны для включения в исследование с разрешения Координирующего исследователя с модификацией консолидирующей терапии следующим образом:

Меркаптопурин (МП): 50 мг/м2, перорально в дни с 1 по 7, с 28 по 35 и с 56 по 63 МТХ: 0,75 г/м2, в/в (непрерывная инфузия в течение 24 ч) в дни 1, 28 и 56 АРА-С: 500 мг/м2/12 ч, в/в, дни 14-15 и 42-43 ТИТ (МТХ: 12 мг, АРА-С: 30 мг, гидрокортизон: 20 мг), дни 1, 28 и 56 Понатиниб 30 мг/сут перорально, с 1-го по 7-й день до ТГСК

Критерий исключения:

• Лимфоидный бластный криз ХМЛ,
• Общий статус ВОЗ ≤ 50% (Karnofsky) или ≥ 3 (ECOG).
• Активный гепатит B или HCV, или АСТ/АЛТ ≥ 2,5 x ULN и билирубин ≥ 1,5 x ULN.
• Анамнез острого панкреатита в течение 1 года изучения или хронический панкреатит в анамнезе.
• История злоупотребления алкоголем.
• Текущие или активные инфекции.
• Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл).
• Клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь: любой инфаркт миокарда, инсульт или реваскуляризацию в анамнезе, нестабильную стенокардию или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до включения в исследование, застойную сердечную недостаточность в течение 6 месяцев до включения в исследование, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами История клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии Любая история желудочковой аритмии Любая история венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Прием лекарств, которые, как известно, связаны с torsades de pointes.
• Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4, в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба.
• Уровень креатинина > 2,5 мг/дл или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин или протеинурия > 3,5 г/сут.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым из препаратов, способных удлинять интервал QT (перечислены в Приложении 4), если прием препаратов нельзя отменить или заменить на другой препарат до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, получавшие любой исследуемый препарат ≤ 4 недель.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, а также взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов. до введения понатиниба). Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным. Пациенты мужского и женского пола должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и до 4 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол