Ponatinib s chemoterapií pro mladé dospělé Ph pozitivní akutní lymfoblastická leukémie (PONALFIL)

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18-55 let.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• ECOG skóre ≤2, pokud není způsobeno ALL
• Absence významného jaterního onemocnění, jak je definováno podle následujících kritérií: celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 x ULN v případě leukemického postižení jater a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, pokud je přítomno leukemické postižení jater.
• Přiměřená funkce slinivky břišní definovaná sérovou lipázou a amylázou ≤1,5 ​​× ULN.
• Bez anamnézy dyslipidémie, hypertenze, trombotických příhod nebo srdečních onemocnění.
• U žen ve fertilním věku musí být před randomizací zdokumentován negativní těhotenský test. Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od randomizace do 4 měsíců po ukončení léčby.
• podepsaný informovaný souhlas v souladu s vnitrostátními předpisy
• Mohou být vybráni pacienti ve věku mezi 56 a 60 lety, kteří by mohli být zahrnuti do studie se souhlasem koordinujícího zkoušejícího s konsolidační léčbou upravenou takto:

Merkaptopurin (MP): 50 mg/m2, PO 1. až 7., 28. až 35. a 56. až 63. den MTX: 0,75 g/m2, IV (kontinuální infuze 24 h) 1., 28. a 56. den ARA-C: 500 mg/m2/12 h, IV, dny 14-15 a 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hydrokortison: 20 mg), 1., 28. a 56. den Ponatinib 30 mg/d PO, ode dne 1 do 7 dnů před HSCT

Kritéria vyloučení:

• Lymfoidní blastická krize CML,
• Stav výkonnosti podle WHO ≤ 50 % (Karnofsky) nebo ≥ 3 (ECOG).
• Aktivní hepatitida HBV nebo HCV nebo AST/ALT ≥ 2,5 x ULN a bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
• Anamnéza zneužívání alkoholu.
• Probíhající nebo aktivní infekce.
• Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl).
• Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, zejména mimo jiné: jakýkoli infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace v anamnéze, nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zařazením do studie Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před zařazením, nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) menší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů Anamnéza klinicky významné (jak určí ošetřující lékař) síňové arytmie Jakákoli anamnéza ventrikulární arytmie Jakákoli anamnéza žilního tromboembolismu včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
• Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg). Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku.
• Užívání léků, o kterých je známo, že jsou spojeny s torsades de pointes.
• Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu.
• Hladiny kreatininu > 2,5 mg/dl nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 20 ml/min nebo proteinurie > 3,5 g/den.
• Porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo onemocnění gastrointestinálního traktu, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni některým z léků s potenciálem prodloužit QT interval (uvedených v příloze 4), pokud léky nelze buď přerušit, nebo přejít na jiný lék před zahájením studie.
• Pacienti, kteří dostávali jakýkoli hodnocený lék ≤ 4 týdny.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Těhotné nebo kojící pacientky a dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin. před podáním Ponatinibu). Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Pacienti mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu až 4 měsíců po vysazení studovaných léků.
• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současnosti vyžaduje aktivní intervenci.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol